NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK

NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK


I. PENDAHULUAN

Nekrolisis Epidermal Toksik pertama kali dideskripsikan oleh Alan Lylle. Nekrolisis Epidermal Toksik (Sindrom Lylle ) ialah penyakit berat, gejala kulit yang terpenting ialah epidermolisis generalisata, dapat disertai kelainan pada selaput lender di orifisium dan mata.

Penyakit ini kejadiannya sulit diprediksi. Beberapa ahli berpendapat bahwa Nekrolisis Epidermal Toksik adalah manifestasi Sindrom Stevens-Johnson yang lebih berat, yaitu sampai menyebabkan epidermolisis (Nekrosis Epidermal Toksik terjadi pada lebih dari 30% dari permukaan tubuh sedangkan Sindrom Stevens-Johnson terjadi pada kurang dari 10% permukaan tubuh)

Penyebab utama juga alergi obat yang berjumlah 80-95% dari semua pasien. Pada penelitian Departemen Kulit dan Kelamin FKUI selama 5 tahun (1996–2002) penyebab utama ialah derivat penisilin (24%) disusul oleh parasetamol (17%) dan karbamazepin (14%). Penyebab yang lain ialah analgesik/antipiretik yang lain, kotrimoksasol,dilatin, klorokuin, seftriakson, jamu, dan aditif.

Penyakit ini merupakan penyakit kulit yang dapat membahayakan nyawa dan pada umumnya disebabkan oleh induksi obat–obatan. Reaksi mukokutaneus mempunyai karekteristik seperti eritama yang luas, nekrosis, bula, dan pengelupasan lapisan kulit terutama lapisan epidermis dan membran mukosa sebagai efek dari lepasnya lapisan lapisan kulit. Selain itu, dapat terjadi sepsis dan berujung pada kematian. Membran mukosa yang mengalami kelainan yaitu pendarahan gastrointestinal, gangguan pernafasan, abnormalitas ocular, dan komplikasi genitourinary.

II. EPIDEMIOLOGI

Nekrolisis Epidermal Toksik dapat terjadi pada setiap kelompok umur, tetapi yang paling sering orang dewasa di atas 40 tahun. Insidens Nekrosis Epidermal Toksik ini bisa terjadi pada jenis kelamin laki-laki maupun wanita.

Secara keseluruhan insiden pada Nekrosis Epidermal Toksik yang terjadi di dunia sekitar 0,4 – 1,2 kasus per juta orang per tahun. Di Amerika Serikat, frekuensi dari Nekrosis Epidermal Toksik dilaporkan sekitar 0,22-1,23 kasus per 100.000 populasi.

Pada Departemen Kulit dan Kelamin FKUI, Dibandingkan dengan Sindrom Stevens-Johnson penyakit ini lebih jarang, yaitu hanya 2-3 kasus setiap tahun. Umumnya terjadi pada orang dewasa.


III. ETIOPATOGENESIS

Nekrolisis Epidermal Toksik ialah bentuk parah Sindrom Stevens Johnson berkembang menjadi Nekrolisis Epidermal Toksik. Tentang imunopatogenesis sama dengan Sindrom Stevens-Johnson yakni merupakan reaksi hipersensifitas tipe II (sitolitik).

Mekanisme dasar terjadinya manifestasi dermatologis yang berat pada Nekrolisis Epidermal Toksik belum diketahui secara penuh. Patofisiologis Nekrolisis Epidermal Toksik ditunjukkan sebagai reaksi imun sitotoksik yang ditujukan untuk merusak ekspresi keratinosit terhadap antigen zat asing (induksi obat). Dalam hal ini, keratinosit mempunyai antigen yang mengikat permukaan metabolit dari obat-obatan. Apabila antigen keratinosit ini mengalami kerusakan maka akan terjadi apoptosis.

Faktor obat-obatan merupakan faktor penyebab awal dari Nekrolisis Epidermal Toksik, meskipun bakteri (mycoplasma) dan infeksi virus juga mempunyai kontribusi dalam terjadinya penyakit ini. Eksposur dari agen-agen pencetus tadi yang menyebabkan aktivasi terhadap imunitas selular, termasuk limfosit sitotoksik dan Sel Natural Killer ( NK ). Lalu akan terjadi apoptosis yaitu serangkaian reaksi biokimia yang terorganisir dan menyebabkan perubahan sel dan kematian sel.

HIGH RISK
LOWER RISK
DOUBTFUL RISK
NO EVIDENCE OF RISK
ALLOPURINOL
SULFAMETHOXAZOLE
SULFADIAZINE
SULFAPYRIDINE
SULFASALAZINE
CARBAMAZEPINE
LAMOTRIGINE
PHENOBARBITAL
PHENYTOIN
PHENYBUTAZONE
NEVIRAPINE
OXICAM NSAIDs
THIACETAZONE
ACETIC ACID NSAIDs (e.g, diclofenac
AMINOPENICILLIN
CEPHALOSPORINS
QUINOLONES
CYCLINS
MACROLIDES
PARACETAMOL
PYRAZOLONE ANALGESICS
CORTICOSTEROIDS
OTHER NSAID (EXCEPT ASPIRIN)
SERTRALINE
ASPIRIN
SULFONYLUREA
THIAZIDE DIURETICS
FUROSEMIDE
ALDACTONE
CALCIUM CHANEL BLOCKER
BETA BLOKER
ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITHOR
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIS
STATINS
HORMONES
VITAMIN

Tabel 1. Daftar obat yang dapat menyebabkan Nekrosis Epidermal Toksik
Sumber: Veleyrie-Allanore, J-C Roujeau: Epidermal necrolysis, in Fitzpatrick’s 
Dermatology in General Medicine, 7e, K. Wolff et al (eds). 
New York, McGraw Hill, 2008, Chap.39

Bukti yang mendukung adanya reaksi imunopatologik yaitu ligasi dari Fas pada membran keratonosit, Limfosit T sitotoksik ( yang memediasi aktivasi dari mekanisme porfirin B , overproduksi dari sel T dan makrofag derivat sitokin (INF-γ, TNF-α,dan interleukin yang berbeda lainnya), dan limfosit T sitotoksik yang melepaskan granulisis (kation protein sitolitik).

Faktor resiko yang beragam seperti infeksi HIV, penurunan fungsi dari hati, faktor imunologis dan faktor genetic dapat juga memperburuk terjadinya Nekrolisis Epidermal Toksik.
Jadi gambaran klinisnya bergantung pada sel sasaran (target cell). Gejala atau tanda yang lain dapat menyertai Nekrolisis Epidermal Toksik ialah epidermolisis karena sel sasarannya ialah epidermis. Gejala atau tanda yang lain dapat menyertai Nekrolisis Epidermal Toksik bergantung pada sel sasaran yang dikenai,misalnya akan terjadi leukopenia bila sel sasarannya leukosit, dapat terlihat purpura jika trombosit jadi sel sasaran.
IV. GEJALA KLINIS

Nekrolisis Epidermal Toksik merupakan penyakit yang berat dan sering menyebabkan kematian karena gangguan keseimbangan cairan/elektrolit atau karena sepsis. Gejalanya mirip Sindrom Stevens-Johnson yang berat.

Penyakit dimulai secara akut dengan gejala prodormal. Pasien tampak sakit berat dengan demam tinggi (lebih dari 38 derajat celcius), kesadaran menurun (soporokromatosa),mialgia ,rhinitis, athralgia, batuk, anoreksia, nausea, vomit sekitar 2-3 hari sebelum timbulnya lesi kulit. Gejala prodormal yang juga mungkin timbul yaitu konjungtivitis, faringitis dan pruritus. Waktu timbulnya penyakit kulit mulai dari eksposur terhadap obat – obatan yang dapat menimbulkan Nekrosis Epidermal Toksik sampai adanya lesi pada kulit kurang lebih satu sampai tiga minggu.

Kelainan kulit mulai dengan makula eritema berbentuk seperti morbili dengan permukaan yang mengkerut dan lesi yang terpisah - pisah. Kemudian timbul banyak vesikel dan bula,dapat pula disertai purpura. Lesi kulit awalnya tumbuh simetris pada wajah dan toraks lalu menyebar ke seluruh tubuh. Lesi pada kulit dapat disertai lesi pada bibir dan selaput lendir mulut berupa erosi,ekskoriasi, dan perdarahan sehingga terbentuk krusta berwarna merah hitam pada bibir. Kelainan semacam itu dapat pula terjadi di orifisium genitalia eksterna. Juga dapat disertai kelainan pada mata seperti pada Sindrom Stevens-Johnson.

Krusta pada permukaan mulut

Makula eritromastosa yang meluas dan adanya epidermolis akibat pemberian Sulfonamid

Bercak eritromastosa yang meluas

Makula eritromastosa yang meluas dan adanya epidermolis akibat pemberian Allupurinol



Pada Nekrolisis Epidermal Toksik yang terpenting ialah terjadinya epidermolisis, yaitu epidermis terlepas dari dasarnya kemudian menyeluruh. Gambaran klinisnya menyerupai kombustio. Adanya epidermolisis menyebabkan tanda Nikolsky positif pada kulit yang eritematosa, yaitu jika kulit ditekan dan digeser,maka kulit akan terkelupas. Epidermolisis mudah dilihat pada tempat yang sering terkena tekanan, yaitu punggung dan bokong karena biasanya pasien berbaring. Pada sebagian para pasien kelainan kulit hanya berupa epidermolisis dan purpura, tanpa disertai erosi,vesikel, bula. Kuku dapat terlepas (onikolisis). Kadang-kadang dapat terjadi perdarahan di traktus gastrointestinal.
Epidermolisis pada pasien Nekrosis Epidermal Toksik
V. PEMERIKSAAN PENUNJANG
  • Pemeriksaan laboratorium :
    • Tidak terdapat tes laboratorium yang spesifik yang mengindikasi Nekrolisis Epidermal Toksik .
      • Pemeriksaan darah ditemukan neutropenia ( tidak digunakan sebagai landasan prognostik )
      • Pemeriksaan elekrolit ditemukan proteinuria,
    • Pada pemeriksaan dapat membantu perencanaan dalam terapi simtomatik dan terapi suportif.
  • Pemeriksaan Dermatopatologi terhadap hasil biopsi kulit:
    • Fase awal: Terdapat vakuolisasi dan nekrosis dari keratinosit pada stratum basal dan apoptosis pada epidermis.
    • Fase laten: Nekrosis total pada pada lapisan epidermis dan terjadi robekan sehingga epidermis lepas dengan lapisan subepidermal pada membran basalis. Terdapat infiltrat limfosit yang tipis di dermis.
  • Tes enzim liver : untuk mengetahui apakah ada kerja enzim – enzim liver efektif dalam metabolisme obat-obatan.
  • Pemeriksaan CD4 T limfosit pada fase akut, akan terjadi penurunan karena adanya apoptosis
  • Analisa histopatologik terhadap biopsi pada kulit, dihasilkan pada fase awal terjadinya epidermolisis, dan sangat penting untuk menunjang tegaknya diagnosis yang akurat dan terarah.
Nekrosis total pada pada lapisan epidermis dan
 terjadi robekan sehingga epidermis lepas
dengan lapisan subepidermal
VI. DIAGNOSIS

Diagnosis dapat ditegakkan dengan :
  • Anamnesis
    • Ada eksposur dari pasien dengan obat – obatan yang dapat memicu terjadinya Nekrosis Epidermal Toksik. Penyakit dimulai secara akut dengan gejala prodormal. Pasien tampak sakit berat dengan demam tinggi ( lebih dari 38 derajat celcius), kesadaran menurun (soporokromatosa),mialgia ,rhinitis, athralgia, batuk, anoreksia, nausea, vomit sekitar 2-3 hari sebelum timbulnya lesi kulit.
  • Pemeriksaan fisik dan efloresensi kulit
    • Kelainan kulit mulai dengan makula eritema berbentuk seperti morbili dengan permukaan yang mengkerut dan lesi yang terpisah - pisah. Kemudian timbul banyak vesikel dan bula,dapat pula disertai purpura
  • Pemeriksaan laboratorium
    • Pemeriksaan Dermatopatologi terhadap hasil biopsi kulit:
      • Fase awal: Terdapat vakuolisasi dan nekrosis dari keratinosit pada stratum basal dan apoptosis pada epidermis.
      • Fase laten: Nekrosis total pada pada lapisan epidermis dan terjadi robekan sehingga epidermis lepas dengan lapisan subepidermal pada membran basalis. Terdapat infiltrat limfosit yang tipis di dermis.
    • Analisa histopatologik terhadap biopsi pada kulit, dihasilkan pada fase awal terjadinya epidermolisis, dan sangat penting untuk menunjang tegaknya diagnosis yang akurat dan terarah.
VII. DIAGNOSIS BANDING
  1. Sindrom Stevens- Johnson: tidak terdapat epidermolisis DAPAT DI BACA DI SINI
  2. Staphylococcus Scalded Syndrome: terjadi juga epidermolisis tetapi selaput lendir jarang kena
  3. Dermatitis Kontak Toksik: biasanya lesi timbul pada tempat kontak dan tidak ada epidermolisis
VIII. PENATALAKSANAAN
  • Obat yang tersangka menyebabkan alergi segera dihentikan. 
  • Pasien dirawat di ruang Intensive Care Unit (ICU). Lalu dimonitor elektrolit dan cairannya. Rata-rata diperlukan 3-4 L pada pasien dengan luka sekitar 50% dari luas permukaan tubuh, Nutrisi parentral diberikan lewat nasogastric tube. Pemberian high dose immunoglobulin IV dapat menghentikan progresivitas dari Nekrosis Epidermal Toksik dengan syarat dilakukan pada penanganan fase awal. Lakukan suction karena adanya keterlibatan dari orofaring untuk mencegah terjadinya pneumonitis aspirasi.
  • Di kepustakaan nasional terdapat cara pengobatan yang berbeda – beda. Ada yang dengan kortikosteroid ada yang tidak. Cara lain mengobatinya ialah sebagai luka bakar, dengan xenograf, dan dengan plasmaferesis. Ada pula cara pengobatan hanya mengatur keseimbangan cairan dan elektrolit.
  • Di Departemen Kulit dan Kelamin FKUI pengobatannya dengan kortikosteroid. Cara pengobatan mirip pengobatan pada Sindrom Stevens-Johnson yang berat. Perbedaannya mengenai dosisnya. Nekrolisis Epidermal Toksik lebih parah daripada Sindrom Stevens-Johnson sehingga kortikosteroid lebih tinggi, umumnya deksametason 40 mg sehari iv dosis terbagi. Bila setelah dua hari diobati dengan cara tersebut, masih juga timbul lesi baru hendaknya dipikirkan kemungkinana alergi terhadap obat yang diberikan pada waktu rawat inap. Obat tersering ialah antibiotic, jadi diganti. Selain obat antibiotik obat lain juga dapat pula menyebabkan alergi, misalnya dibagian kami pernah beberapa kali pasien alergi terhadap ranitidin yang kami berikan karena pasien ada gangguan lambung. Setelah obat itu diganti dengan obat lain, lesi baru tidak timbul lagi sehingga tapering off berjalan lancar.
  • Sebagai pengobatan topical dapat digunakan sulfiadzin perak (krim dermazin,silvadene). Perak dimaksudkan sebagai asteringen dan mencegah/mengobatik infeksi oleh kuman Gram-negatif dan Candida, sedangkan sulfa untuk kuman Gram-positif. Pengobatan untuk mulut dan bibir sama dengan pengobatan Sindrom Stevens-Johnson.
IX. PROGNOSIS

  • Usia, dan area nekrosis menjadi penting dalam faktor prognosis. Pada pasien dengan umur lebih tua prognosisnya lebih buruk. Sedangkan untuk area nekrosis yang meliputi 50-70% permukaan kulit, prognosisnya lebih buruk.

DAFTAR PUSTAKA

  1. Djuanda A. Nekrosis Epidermal Toksin (N.E.T). In: Djuanda A. Hamzah M. Eds. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin; 5th ed. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 2007; p 166-168.
  2. Garra G. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://emedicine.medscape.com/article/787323-overview accessed on December 09,2009
  3. Wolff K, Johnson RA. Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis In: Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th Ed.Mc Graw Hill. United States, 2009; p 173-177
  4. Cohen V. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://emedicine.medscape.com/article/229698-overview accessed on December 09, 2009
  5. NN. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://en.wikipedia.org/wiki/Toxic_epidermal_necrolysis accessed on December 09, 2009
  6. Siregar RS. Nekrosis Epidermal Toksik. In: Saripati Penyakit Kulit. 2nd Ed. ECG.Indonesia, 2004;p 144-145
  7. Rassner, Steinert. Syndrome Lyell. In Buku Ajar dan Atlas Dermatologi Rassner. 4th ed.EGC.Indonesia,1995; p 117-118
  8. Klein P. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Available on http://emedicine.medscape.com/article/1122915-overview accessed on December 18,2009
  9. Berger T. Dermatologic Disorders In : McPhee SJ, Papadakins MA, Eds.Current Medical Diagnosis and Treatment 48th Ed. Lange. New york, 2009; p.1209-1212
  10. NN. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://www.umm.edu/dermatology-info/toxic.htm accessed on December 09, 2009
  11. NN. Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://www.merck.com accessed on December 09,2009
  12. NN. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Toxic+Epidermal+Necrolysis+Syndrome accessed on December 09, 2009
  13. Buslau M. Case report: TEN in a patient with black skin - blister fluid for rapid diagnosis. Available at http://dermatology.cdlib.org/148/pearls/ten/buslau accessed on December 09,2009
  14. Gibson M. Toxic Epidermal Necrolysis. Available at http://www.wikidoc.org/index.php/Toxic_epidermal_necrolysis accessed on December 09, 2009
  15. Upadya G. Toxic epidermal necrolysis and agranulocytosis: Rare adverse effects of ciprofloxacin. Available on http://www.indianjmedsci.org/article/asp?issn=0019=5359 accessed on December 09,2009
di