PENDAHULUAN
- Kelenjar tiroid/gondok terletak di leher bagian depan. Kelenjar ini memiliki 2 bagian Ilobus) kanan dan kiri,yang masing-masing panjangnya 5 cmdan menyatu di garis tengah. Beratnya kurang dari 20 gram.Walaupun berukuran kecil,kelenjar tiroid sangat penting untuk mengatur metabolisme dan bertanggung jawab atas normalnya kerja setiap sel tubuh. Kelenjar ini memproduksi hormon tiroksin (T4) dan triodotironin (T3) dan menyalurkan hormon tesebut ke dalam aliran darah. Terdapat 4 atom yodium disetiap molekul T4,karena itu disebut disebut T4,dan 3 atom yodium pada setiap molekul T3.
- Hormon T4 mulai aktif setelah berubah menjadi T3dengan cara pengurangan 1 atom odium. Yodium merupakan unsur penting hormon tersebut. Pada beberapa daerah yang kekurangan Yodium pada makanannya seperti di pegunungan, jumlah yodium untuk kelenjar tiroid tidak cukup untuk membuat T3 dan T4. Untuk mengimbangi kekurangan tersebut, kelenjar tiroid bekerja lebih aktif sehingga membesar dan mudah terlihat.
- Pada orang sehat kadar hormon T3 dan T4 dipertahankan dalam batas normal oleh thyroid stimulating hormone (TSH). TSH diproduksi oleh kelenja hipofisis anterior,yaitu suatu bagian otak tepat di belakang mata. Bila kadar hormon tiroid turun,TSH meningkat; dan sebaliknya bila kadar hormon tiroid naik TSH akan menurun hubungan ini disebut umpan balik negatif.
- Keadaan tiroid yang kurang aktif (hipoaktif) disebut hipotiroidisme sedangkan yang terlalu aktif disebut hipertiroidisme.Keadaan tersebut dapat diketahui dengan cara pemeriksaan darah ke laboratorium. Jika pemeriksaan menunjukkan kadar T3 dan T4 dan TSH rendah disebut hipertiroidisme.Hasil pemeriksaan dapat diketahui dalam beberapa hari.
- Pasien hipotiroidisme tanpa komplikasi biasanya tidak perlu dirujuk ke rumah sakit,dokter umum dapat mengobatinya. Pasien hipertiroidisme atau pertumbuhan kelenjar tiroid yang abnormal biasanya perlu di rujuk ke dokter spesialis untuk penyelidikan dan nasihat terapi.
- Hampir semua kelenjar tiroid dapat disembuhkan,termasuk kanker tiroid jika diseteksi dini dan diobati dengan tepat.
- Terdapat banyak kasus hipertiroidisme,namun lebih dari 90% kasus merupakan tirotoksikosis autoimun.Penyakit Graves sekitar 75%,goiter multinodular toksik 15%,adenoma toksik soliter sektar 5%.Tirotoksikosis sementara dapat berkaitan dengan tiroiditis dan disebabkan oleh beberapa obat, terutama amiodaron. Sangat jarang pasien datang dengan tirotoksikosis sekunder akibat tumor hipofisis pensekresi TSH,sindrom resistensi hipofisis terhadap hormon tiroid,kelebihan hormon ekstratiroid,atau sekunder akibat karsinoma tiroid.
- Secara klinis, gambaran tirotoksikosis dapat dibagi menjadi gambaran yang disebabkan hormon troid dan terlihat pada semua kasus hipertiroidisme dan gambaran yang disebabkan oleh autoimun dan hanya terlihat pada penyakit Graves.
- Terapinya adalah dengan obat antitiroid (tunggal atau dikombinasi dengan terapi pengganti tiroksin),ablasi iodin radioaktif dengan 131I atau pembedahan. Pilihan terapi tergantung pada penyebab yang mendasari dan dapat dipengaruhi oleh usia pasien,ada tidaknya penyakit penyerta,terutama pada penderita usia lanjut,ada tidaknya oftalmopati terkait tiroid.
DEFINISI
- Hipertiroidisme pada penyakit Graves adalah akibat antibodi reseptor thyroid stimulating hormon (TSH) merangsang aktivitas tiroid.
- ANAMNESE (wawancara pada pasien)
- • Menanyakan apakah ada anggota keluarga yang mengalami penyakit tiroid.
- • Menanyakan apakah pasien banyak mengeluarkan keringat.
- • Menanyakan apakah pasien tidak tahan panas.
- • Menanyakan apakah berat badan turun.
- • Menanyakan bagaimana selera makannya.
- • Menanyakan apakah ada rasa lemas.
- • Menanyakan apakah ada gangguan haid (pada anak perempuan).
- • Menanyakan buang air besar dan kecil apakah banyak atau sedikit.
- PEMERIKSAAN
- Pemeriksaan fisik
- Inspeksi
- Perhatikan dengan seksama pada bagian anterior leher pasien, dalam posisi pasien duduk dengan pandangan lurus kedepan, letak trakhea yang dikenali dari tulang-tulangnya. Biasanya pemeriksaan inspeksi ini akan lebih mudah terligat pada pasien yang kurus, sehingga dapat segera terlihat trachea yang normalnya terletak ditengah.
- Palpasi
- Kemudian rabalah untuk menemukan apakah ada pergeseranletak trakea lalu letakkan jari telunjuk anda sepanjang sisi trakhea dan kenali celah antara trakhea dan otot sternomastoid, bandingkanlah dengan sisi lainnya. Celah ini pada keadaan normal harus simetris.
- Adanya masa pada leher dapat mendorong letak trakhea ke salah satu sisi, terutama ini merupakan hal penting dan significan bila ada gangguan pada toraks, seperti masa pada mediastinum (misalnya tumor ),atelektasis atau pneumotoraks yang hebat.
- Auskultasi
- Bila kelenjar tiroid membesar dengan stetoskop yang diletakkan diatas lokasi kelenjar tiroid tadi dapat terdengar adanya bruit,yaitu bunyi sejenis yang terdengar pada murmur jantung. Bruit dapat sinkron dengan sistolik atau diastolik atau terus menerus ( kontinous) mungkin dapat terdengar pada penyakit hipertiroidisme
- Gambaran klinis
|
|
Gejala-gejala
|
Tanda-tanda
|
|
Panas
meningkat
|
Merasa hangat, tidak tahan panas*, keringat banyak
|
Hangat*,
kulit basah*, demam
|
|
Sistem
gastrointestinal
|
Berat badan turun*, kurus, nafsu makan meningkat,
diare, haus
|
Kurus
|
|
Sistem
kardiovaskuler
|
Palpitasi, nadi cepat, sesak napas waktu kerja*,
angina, gejala payah jantung pada orang tua
|
Tahikardi*, hipertensi sistolik dengan tekanan nadi
meningkat, atrium fibrilasi, pada orang tua: tanda payah jantung, bising
sistolik oleh karena aliran darah meningkat, cutaneous vasodilation*
|
|
Sistem
neuromuskuler
|
Cepat lelah*, kelemahan otot, tangan gemetar, tidak
bisa diam*
|
Kelemahan
otot proksimal*, refleks hiperaktif, tremor, hiperkinesia*, gerakan choreathetoid
*pada anak-anak
|
|
Sistem
tulang dan pertumbuhan
|
Pertumbuhan linier meningkat pada beberapa anak
|
Osteoporosis,
sutura tengkorak cepat tertutup, craniostenosis
|
|
Kulit
|
Rambut
rontok, pruritus
|
Kuku
terpisah dari tempatnya
|
|
Psikiatri
|
Cepat marah*, gelisah*, cemas, insomnia, psikosis
|
|
- Gambar pada kelainan Graves
Gambar diunduh dari: Greenstein B,Wood D,At a glance sistem endokrin.2nd.ed.Penerbit erlangga.Jakarta.2006.page34
Pembesaran kelenjar tiroid:
- Pembesaran diffuse
- • Pembesaran terjadi pada isthmus dan lobus lateral.
- • Tidak teraba nodus
- • Terjadi pada graves,tiroiditis hashimoto dan endemik goiter.
- Nodul tunggal ( single nodul)
- Dapat berupa kista,tumor jinak atau satu nodul pada kelenjar multinoduler( kemungkinan keganasan)
- Multinodular goiter
- Pembesaran tiroid dengan 2 atau lebih nodul lebh mungkin karena penyakit metabolik daripada keganasan.
- Meskipun pemeriksaan fisik kelenjar tiroid seperti ukuran, bentuk dan konsistensi sangat penting untuk diagnosis, namun pemeriksaan fungsi tiroid yang dapat diketahui dari gelaja-gejala yang ada dan pemeriksaan fisik penunjang lain serta pemeriksaan laboratorium sangat membantu menegakkan diagnosa penyakit-penyakit pada kelenjar tiroid.
Pemeriksaan penunjang
- Tes fungsi tiroid
- • Pengukuran hormon tiroid
- Hanya sekitar 1% hormon tiroid berada dalam keadaan “bebas” dan aktif secara metabolik karena baik T4 maupun T3 terikat kuat dengan protein transport dalam plasma. Assay T4 atau T3 “total” terutama mengukur hormon yang terikat protein. Hal ini dapat dipengaruhi oleh berbagai keadaan yang mempengaruhi konsentrasi protein. Oleh karena itu,lonjakan tinggi T4 total akan terjadi pada kehamilan dan pada wanita yang mengkonsumsi pil kontrasepsi oral karena esterogen meningkatkan sintesis globulin peningkat tiroksin ( tiroksine binding globulin,TBG).
- Hasil pengukuran yang sangat rendah dapat terjadi pada individu dengan defisiensi TBG kongenital atau gangguan hati berat. Assay hormon tiroid “bebas”saat ini tersedia luas dan secara umum tidak terpengaruh oleh perubahan konsentrasi protein pengikat dalam plasma.
- • Pengukuran hormon penstimulasi tiroid (TSH)
- Pengukuran TSH merupakan pengukuran test fungsi tiroid yang paling banyak digunakan. Pengukuran ini relatif tidak terganggu oleh interfesensi assay dan dapat dipercaya dalam memprediksi fungsi tiroid sesuai prinsip umpan balik negatif. Oleh karena itu,pada hipertiroidisme konsentrasi TSH tidak dapat dideteksi.Pada hipotiroidisme primer,konsentrasi TSH meningkat dan pada pada hipotiroidisme sekunder rendahnya kadar T4 bebas disertai dengan rendahnya konsentrasi TSH.
- Pencitraan tiroid
- Pemeriksaan biokimiawi untuk fungsi tiroid dapat disertai dengan tehnik pencitraan untuk memeriksa struktur dan fungsi tiroid
- • Ultrasonografi tiroid
- Akan memperlihatkan adanya nodul dan kistatunggal atau multiple.Aspirasi jarum untuk sitologi atau drainase kista dan biopsi tiroid dapat dilakukan dengan panduan ultrasonografi.
- • Skintigrafi tiroid
- Atau pencitraan radionukleotida berguna dalam mendiagnosis tiroiditis,ketika ambilan isotop sangat berkurang dan berkebalikan dengan peningkatan yang merata pada tirotoksikosis.Nodul soliter yang terlihat secara klinisdapat diperlihatkan sebagai nodul dingin pada pencitraan,dan membutuhkan pemeriksaan lanjutan untuk menyingkirkan kemungkinan keganasan.
- Penyakit graves adalah bentuk tirotoksikosis yang paling umum.Wanita prevalensinya 5 kali lebih besar daripada pria.Penyakit ini dapat terjadi pada semua usia,dengan insiden yang tinggi pada usia 20-40.Biasanya terdapat gambaran : tirotoksikosis,goiter,ophtalmopathy (exophalmus),dermopathy (pretibial myxedema)
- Kanker tiroid
- Kanker tiroid biasanya menimbulkan gejala pembesaran kelenjar tiroid. Keganasan ini relatif jarang dan sebagian besar nodul tiroid bersifat jinak. Pemeriksaan penunjangnya meliputi sitologi aspirasi jarum halus, dengan atau tanpa skintigrafi tiroid. Sebagian besar keganasan merupakan karsinoma papilar: tumor lainnya meliputi karsinoma folikular yang lebih agresif dan lesi anaplastik yang lebih cepat dan progresif.Karsinoma tiroid nodular yang berkembang dalam sel C tiroid dapat ditemukan sendirian atau sebagai bagian dari syndrom MEN.
ETIOLOGI
- Hipertiroidisme secara etiologi dibagi menjadi dua,yaitu:
• Penyakit graves
• Struma multinodosa toksik
• Adenoma toksik
• Metastasis karsinoma tiroid yang functioning
• Mutasi reseptor TSH yang teraktivasi
• Mc Cune-Albright (Pilyostotic fibrous dysplasia)
• Struma ovarium
• Kelebihan iodine (fenomena jod basedow)
Hipertiroidisme sekunder disebabkan oleh kelainan diluar kelenjar tiroid,dapat berupa:
• Adenoma hipofisis (yang mensekresi TSH)
• Sindrom resistensi hormon tiroid
• Tumor yang mensekresi HCG
• Tirotoksikosis gestasional
Selain itu pada beberapa kondisi seperti tiroiditis sub akut,konsumsi hormon tiroid yang berlebihan, pengaruh obat,radiasi terjadi tirotoksikosis tanpa hipertiroidisme.
Lebih dari 90% hiperturoidisme adalah akibat penyakit graves dan nodul tiroid toksik
Tabel Penyebab hipertiroidisme
- Biasa
- Penyakit Graves
- Nodul tiroid toksik: multinodular toksik dan Mononodular toksik
- Tiroiditis
- Tidak biasa
- Hipertiroidisme neonatal
- Hipertiroidisme faktisius
- Sekresi TSH yang tidak tepat oleh hipofisis: tumor dan nontumor (sindrom resistensi hormon tiroid)
- Yodium eksogen
- Jarang
- Metastase kanker tiroid
- Koriokarsinoma dan mola hidatidosa
- Struma ovarii
- Karsinoma testikular embrional
- Pilyostotic fibrous dysplasia (syndrom Mc-Cune-Albright)
- Penyakit Graves sampai saat ini digambarkan sebagai penyakit autoimun dengan penyebab yang tidak diketahui. Faktor keluarga kuat mempengaruhi sekitar 15% pasien dengan penyakit graves mempunyai hubungan yang dekat dengan kelainan yang sama,sekitar 50% pasien dengan penyakit graves mempunyai sirkulasi autoantibodi tiroid.Terdapat kesamaan yang tinggi pada penyakit graves pada kembar monozigot dibanding kembar dizigot.Pada kenyataannya jauh dibawah 100%,hal ini karena peranan dari faktor lingkungan yang ikut berperan.
• Penggunaan tembakau
• Infeksi
• Pengaruh yodium
• Kondisi post partum yang berhubungan erat dengan imunitas juga sebagai aktor pemicu berkembangnya penyakit graves yang dipengaruhi secara genetik
EPIDEMIOLOGI
- Di dapat hampir disemua negara,sering di daerah pegunungan.
- Laporan WHO lebih dari 200 juta penderita gondok endemik di dunia dan di Indonesia kurang lebih 12 juta, di Jawa Timur kurang lebih 3,25 juta.
- Prevalensi tertinggi antara 20-40 tahun
- Wanita lebih banyak dari pada laki-laki yaitu lima kali lebih besar dari pada laki-laki
PATOFOSIOLOGI
- Pada penyakit Graves,dalam glandula tiroid antibody menjadi sensitif dan menstimulasi limfosit B untuk disintesis oleh antibodi pada antigen ini.Antibodi bertujuan melawan reseptor TSH pada sel membran tiroid.Menstimulasi kerja dan berkembangnya kelenjar tiroid.Antibody disebut tiroid stimulasi antibodi atau TSI. Dengan adanya sirkulasi antibodi yang positif berhubungan dengan aktifnya penyakit yang berulang yang mengikuti terapi obat anti tiroid, tetapi hal ini tidak jelas apa yang menjadi pemicu pada sat akut.
- Beberapa faktor dapat diketahui sebagai respon imun penyakit grave:
- Kehamilan, terutama periode pos partum.
- Kelebihan iodin terutama di daerah yang mengalami kekurangan iodin. Dimana kekurangan iodin menjadi laten pada penyakit grave.
- Interferon alfa yang mungkin dimodifikasi oleh respon imun
- Infeksi virus atau bakteri
- Stres psikologi
- Patogenesis dari optalmopati melibatkan limfosit sitotoksik (sel pembunuh) dan antibodi sitotoksik yang sensitif terhadap antigen TSH yang terdapat di fibroblas orbital, otot orbital dan jaringan tiroid. Sitokin dari limfosit yang sensitif menyebabkan inflamasi pada fibroblas orbital, otot ekstra dimana terdpat pembengkakan pada otot orbital proktosis dan diplokpia seperti kemerahan, kongesti dan kojuntif dan ederma orbital (tiroid optalmopati).
- Patogenesis dari demopatti derma dan jarang inflamasi subperiosteal pada phalange dari tangan dan kaki (tiroid osteopati atau akropati) yang mungkin melibatkan simulasi sitokin dari fibroblas pada lokasi ini. Banyak gejala dari tirotoksikosis yang disebabkan kelebihan dari katekolamin, termasuk takikardi, tremor, berkeringat,kelopak mata dan stare. Bagaimanapun sirkulasi level dari epinefrin dan norepinefrin normal atau lebih rendah; oleh karena itu dalam penyakit grave tubuh tampak mengalami peningkatan sensitivitas terhadap katekolamin. Hal ini mungkin berhubungan dengan tiroid hormon sehubungan dengan meningkatnya ikatan beta adrenergik reseptor pada membran di beberapa jaringan.
Gejala tiroid hiperaktif
a. Berat badan menurun
- Penurunan berat badan terjadi akibat pembakaran kalori oleh hormon tiroid yang berlebihan.Pasien mungkin selalu merasa lapar,banyak makan tapi berat badan menurun terus.
- Ketika metabolisme meningkat,tubuh memproduksi panas yang berlebihan, yang kemudian dikeluarkan sebagai keringat.Pasien merasa nyaman berbusana minim dan terus berkipas walaupun udara dingin.
- Hal ini terjadi pada wanita
- Kebanyakan pasien mengalami berdebar-debar atau detak jantung yang lebih cepat dari normal.Pada keadaan yang berat,terutama pada lansia,akan terjadi detak jantung yang tidak teratur,bahkan gagal jantung.
- Hal ini terjadi bila pasien memaksakan diri,misalnya menaiki tangga sambil berlari.
- Tangan yang gemetar tampak bila diletakkan selembar kertas pada tangan pasien yang lurus ke depan
- Biasanya otot paha menjadi lemah, sehingga sulit untuk naik tangga atau bangun dari posisi jongkok tanpa bantuan tangan.
- Ada kecenderungan peningkatan frekuensi gerak usus hingga timbul diare 2-3 kali sehari.
- Haid biasanya jadi tidak teratur,sedikit bahkan berhenti.Bila hipertiroidisme tidak diobati dengan baik maka pasien sulit hail.
- Rambut menipis,semakin halus dan rontok. Kuku menjadi rapuh dan jelek.
- Pasien dengan penyakit graves dapat mengalami penonjolan bola mata seperti melotot disebut eksotalmus,sering tidak simetris antara mata kiri,disertai penglihatan ganda,dan air mata yang berlebihan. Keadaan ini disebut oftalmopati akibat Graves.
- Eksotalmus dapat mengenai satu mata atau dua mata. Kelainan ini bisa timbul sebelum atau bersama-sama gejala hipertiroidisme lainnya, bahkan bisa terjadi sesudah gejala hipertiroidisme berhasil diatasi dengan pengobatan. Bola mata yang menonjol akibat pembengkakan otot dan jaringan lemak disekitar mata. Gerak otot yang bengkaktersebut menjadi terganggun sehingga gerak bola mata menjadi terbatas dan terasa tidak nyaman.
- Pasien dapat merasakan pembesaran/ benjolan di leher walaupun tidak sampai menimbulkan gangguan menelan/gangguan bernafas.
PENATALAKSANAAN
- Tujuan pengobatan hipertiroidisme adalah membatasi produksi hormontiroid yang berlebihan dengan cara menekan produksi (obat antitiroid) atau merusak jaringan tiroid (yodium radioaktif,tiroidektomi subtotal)
- Obat anti tiroid
- Digunakan dengan indikasi
- Terapi untuk memperpanjang remisi atau mendapatkan remisi yang menetap, pada pasien muda dengan struma ringan sampai sedang dan tirotoksikosis
- Obat untuk mengontrol tirotoksikosis pada fase sebelum pengobatan ,atau sesudahprngobatan pada pasien yang mendapat yodium aktif.
- Persiapan tiroidektomi
- Pengobatan pasien hamil dan orang lanjut usia
- Pasien dengan krisis tiroid.
Obat Dosis awal(mg/hari) Pemeliharaan (mg/hari)
Karbimazol 30-60 5-20
Metilmazol 30-60 5-20
Propiltiourasil 300-600 50-200
- Ketiga obat ini mempunyai kerja immunosupresif dan dapat menurunkan konsentrasi thyroid stimulating antibody (TSAb) yang bekerja pada sel tiroid. Obat-obat ini umumnya diberikan selama 18-24 bulan. Pemakaian obat-obatan ini dapat menimbulkan efek samping berupa hipersensitivitas dan agranulositosis. Apabila timbul efek hipersensitivitas maka obat diganti. Bila timbul efek agranulositosis maka obat dihentikan.
Sekat β adrenergik
- Obat ini diberikan untuk mengurangi gejala dan tanda hipertiroidisme. Dosis diberikan 40-200mg/hari yang dibagi atas 4 dosis. Pada orang lanjut diberikan 10mg/6 jam
Non medika mentosa
- Pengobatan dengan yodium radioaktif
• Pasien umur 35 tahun atau lebih
• Hipertiroidisme yang kambuh sesudah dioperasi
• Gagal mencapai remisi sesudah pemberian obat anti tiroid
• Tidak mampu atau tidak mau pengobatan dengan antitiroid
• Adenoma toksik,goiter multinodular toksik
Digunakan Y131 dengan dosis 5-12m Ci peroral. Dosis ini dapat mengendalikan tirotoksikosis dalam 3 bulan, namun 1/3 pasien menjadi hipotiroid pada tahun pertama. Efek samping pengobatan dengan yodium radioaktif adalah hipotiroidisme.eksaserbasi hipertiroidisme, dan tiroiditis.
Operasi
- Tiroidektomi subtotal efektif untuk mengatasi hipertiroidisme.
- Indikasi operasi adalah:
- • Pasien umur muda dengan struma besar serta tidak berespon terhadap obat antitiroid.
- • Pada wanita hamil (trimester kedua)yang memerlukan obat antitiroid dosis besar.
- • Alergi terhadap obat antitiroid,pasien tidak dapat menerima yodium radioaktif.
- • Adenoma toksik atau struma multinodular toksik
- • Pada penyakit Graves yang berhubungan satu atau lebih nodul.
- Sebelum operasi pasien biasanya diberi obat antitiroid sampai eutiroid kemudian diberi cairan kalium iodida 100-200 mg/hari atau cairan lugol 10-15 tetes/hari selama 10 hari sebelum dioperasi untuk mengurangi vaskularisasi pada kelenjar tiroid.
- Menyusun rencana diet yang tepat untuk memperbaiki berat badan
- Konsumsi kalsium 1500 mg sehari untuk mencegah osteoporosis
- • Garam beryodium
- • Banyak mengkonsumsi ikan laut
- Hipertiroid menyebabkan komplikasi terhadap jantung,termasuk fibrilasi atrium dan kelainan ventrikel yang sulit dikontrol. Pada orang asia terdapat episode paralisis yang diinduksi oleh kegiatan fisik atau masukan karbohidrat dan adanya hipokalemia dapat terjadi sebagai komplikasi.iperkalemia dan nefrokalsinosis dapat terjadi. Pria dengan hipertiroid dapat mengalami penuruna libido,impotensi dan berkurangnya jumlah sperma dan ginekomastia.
- Baik,bila diterapi dengan baik
DAFTAR PUSTAKA
1. Semiardji G,Penyakit kelenjar tiroid.1sted.Balai penerbit FKUI.Jakarta.2003.page4-11
2. Greenstein B,Wood D.At a glance sistem endokrin.2nded.Penerbit Erlangga.Jakarta.2010.page34-35
3. Mansjoer A,Triyanti K,Savitri R,et al.Kapita selekta kedokteran.3rded.Penerbit media aesculapius FKUI.Jakarta.2009.page594-598
4. Setiati S,SariDP,Rinaldi I,et al.Lima puluh masalah kesehatan di bidang ilmu penyakit dalam.1sted.Pusat penerbitan IPD FKUI.Jakarta,2008.page282
5. Gardner GD,Shoback D.Greenspan’s basic&clinical endocrinology.8thed.Mc Graw hill medical.USA.2007.page249,250
6. Tjokroprawiro A,Setiawan PB,Santoso D.Buku ajar Ilmu penyakit dalam.1sted.Airlangga university press.Surabaya.2007.page86-92.
7. Rubenstein D,Wayne D,Bradley J.Lecture notes kedokteran klinis.6thed.Penerbit erlangga.Jakarta.2007.page 162.