sikkahoder: lidokain : efek samping, farmakokinetikdan farmakodinamik

LIDOKAIN

PENDAHULUAN

Lidokain (Xylocaine) adalah obat anestesi lokal kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topikal dan suntikan. Tiap ml mengandung : 2 – (Dietilamino) – N – (2,6 – dimetilfenil) asetamida hidroklorida.
Obat anestesi lokal sintetis yang pertama adalah derivat ester, yaitu prokain, diperkenalkan oleh Einhorn pada tahun 1905. Lidokain disintesa sebagai obat anestesi lokal amida oleh Lofgren pada tahun 1943. Ia menimbulkan hambatan hantaran yang lebih cepat, lebih kuat, lebih lama dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain. Lidokain merupakan aminoetilamid. Tidak seperti prokain, lidokain efektif digunakan secara topikal dan merupakan obat antidisritmik jantung dengan kemanjuran yang tinggi. Untuk alasan ini, lidokain merupakan standar pembanding semua obat anestesi lokal yang lain.
Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas penggunaan lidokain sebagai anestesi lokal, obat antidisritmik jantung dan penggunaan yang lain.

FARMAKOKINETIK

Walaupun lidokain diserap dengan baik setelah pemberian peroral, obat ini mengalami metabolisme yang ekstensif sewaktu melewati hati, dan hanya sepertiga yang dapat mencapai sirkulasi sistemik. Banyak penderita yang mengalami mual, muntah dan gangguan perut setelah pemberian peroral, sehingga cara ini tidak digunakan. Obat ini hampir sempurna diserap setelah pemberian intra muskuler.
Lidokain mudah diserap dari tempat suntikan, dan dapat melewati sawar darah otak. Sekitar 70% (55-95%) lidokain dalam plasma terikat protein, hampir semuanya dengan α 1 – acid glycoprotein. Kadar protein ini dapat meningkat pada karsinoma, trauma, infark miokard, merokok dan uremia, ataupun dapat menurun pada penggunaan pil kontrasepsi. Perubahan kadar protein ini dapat mengakibatkan perubahan jumlah lidokain yang dibawa ke hepar untuk dimetabolisme, sehingga akan mempengaruhi toksisitas sistemiknya.

TABEL Comparative pharmacology of local anesthetics

Clasification

Potency

Onset

Duration after infiltration (mins)

Maximum single dose for infiltration(adult, mg

Toxic plasma consentration(mg/ml)

Esters

Procaine

Chloroprocaine

Tetracaine

Esters

Slow

Rapid

Slow

Esters

40 – 60

35-45

60-180

Esters

500

600

100

Esters

8,9

8,7

8,5

Amides

Lidocaine

Etidocaine

Prilocaine

Mepivacaine

Bupivacaine

Ropivacaine

Amides

Rapid

Slow

Amides

60-120

240-480

60-120

90-180

240-480

Amides

300

400

300

175

200

Amides

Lebih dari 5

-2

Lebih dari 5

Kurang dari 1,5

Kurang dari 4

Amides

7,9

7,7

7,9

7,6

8,1

Distribusi berlangsung cepat, volume distribusi adalah 1 liter per kilogram; volume ini menurun pada penderita gagal jantung. Tidak ada lidokain yang diekskresi secara utuh dalam urin.
Jalur metabolik utama lidokain di dalam hepar (retikulum endoplasma), mengalami dealkilasi oleh enzim oksidase fungsi ganda (mixed-function oxidases) membentuk monoetilglisin xilidid dan glisin xilidid, yang kemudian dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi monoetilglisin dan xilidid. Kedua metabolit monoetilglisin xilidid maupun glisin xilidid ternyata masih memiliki efek anestetik lokal. Monoetilglisin xilidid mempunyai kira-kira 80% aktifitas lidokain dalam melindungi dari disritmia jantung pada percobaan binatang. Metabolit ini mempunyai waktu paro eliminasi panjang yang menerangkan kemanjurannya dalam mengontrol disritmia jantung sesudah infus lidokain dihentikan. Xilidid hanya mempunyai kira-kira 10% aktifitas anti disritmia jantung pada lidokain. Pada manusia, 75% dari xilidid akan diekskresi bersama urin dalam bentuk metabolit akhir 4 hidroksi – 2 – 6 – dimetil – anilin.
Penyakit hepar yang berat atau perfusi yang menurun ke hepar yang dapat terjadi selama anestesi, menurunkan kecepatan metabolisme lidokain. Bersihan lidokain mendekati kecepatan aliran darah di hepar, sehingga perubahan aliran darah hepar akan mengubah kecepatan metabolisme. Bersihan lidokain dapat menurun bila infus berlangsung lama. Waktu paro eliminasi adalah sekitar 100 menit. Sebagai contoh, waktu paro eliminasi lidokain meningkat lebih dari lima kali pada penderita dengan disfungsi hepar dibanding dengan penderita normal. Cimetidin dan propranolol menurunkan aliran darah hepar dan bersihan lidokain. Penurunan metabolisme hepatik terjadi pada penderita yang dianestesi dengan obat anestesi volatil.
Klirens maternal lidokain diperpanjang pada kehamilan toksemia dan pemberian ulangan lidokain dapat menyebabkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi daripada penderita dengan normotensif
Ambilan paru-paru.

Paru-paru mampu mengambil obat anestesi lokal seperti lidokain, bupivakain dan prokain. Mengikuti cepatnya obat anestesi lokal masuk ke sirkulasi vena, ambilan paru-paru ini akan membatasi konsentrasi obat yang mencapai sirkulasi sistemik untuk didistribusi ke sirkulasi koroner atau serebral.

Transfer plasenta.

Makna klinis distribusi obat anestesi lokal ke jaringan menyangkut transfer plasenta obat anestesi lokal. Ikatan protein plasma mempengaruhi kecepatan dan derajat difusi obat anestesi lokal melintasi plasenta. Bupivakain dengan ikatan protein tinggi (kira-kira 95%) mempunyai rasio konsentrasi pada vena umbilikal-arteri maternal sekitar 0,32 dibanding dengan rasio 0,73 untuk lidokain (kira-kira 70% ikatan protein) dan rasio 0,85 untuk prilokain (kira-kira 55% ikatan protein).

Asidosis pada foetus yang terjadi pada proses kelahiran yang lama, dapat menyebabkan akumulasi obat anestesi lokal pada foetus (ion trapping)

Perpanjangan efek oleh vasokonstriktor

Masa kerja obat anestesi lokal berbanding langsung dengan waktu kontak aktifnya dengan saraf, akibatnya tindakan yang dapat melokalisasi obat pada saraf akan memperpanjang waktu anestesia.
Dalam klinik, larutan suntik obat anestesi lokal biasanya mengandung epinefrin (1: 200.000 atau 5 mg/mL), norepinefrin (1: 100.000) atau fenilefrin untuk menyebabkan vasokonstriksi yang akan mengurangi kecepatan absorbsi obat anestesi lokal sehingga akan mengurangi toksisitas sistemiknya dan mempertahankan konsentrasi obat di sekitar serabut saraf yang dianestesi. Penambahan epinefrin pada larutan lidokain akan memperpanjang durasi hambatan konduksi sekitar 50% dan menurunkan absorbsi sistemik kira-kira sepertiganya
Pada umumnya zat vasokonstriktor ini harus diberikan dalam kadar efektif minimal.
Pada anestesi spinal atau epidural, kekuatan pengaruh epinefrin pada larutan anestetik lokal dipengaruhi oleh pemilihan obat anestesi lokal spesifik dan tingkat blokade sensoris yang diperlukan. Sebagai contoh, kekuatan epinefrin dalam memperpanjang durasi blokade konduksi dan penurunan absorbsi sistemik bupivakain dan etidokain lebih kecil daripada lidokain, diduga karena kelarutan lemak bupivakain dan etidokain lebih besar yang menyebabkan mereka lebih mudah terikat jaringan. Durasi anestesi sensoris pada ekstremitas bawah, tetapi tidak pada daerah abdominal diperpanjang jika epinefrin (0,2 mg) atau fenilefrin (2 mg) ditambahkan pada larutan lidokain atau bupivakain yang diinjeksikan ke dalam ruang subarakhnoid. Disamping dapat menurunkan absorbsi sistemik, memperpanjang blokade konduksi, epinefrin dapat juga mempertinggi blokade konduksi dengan meningkatkan uptake neuronal anestetik lokal.
Larutan anestetik lokal yang mengandung epinefrin jika diberikan bersamaan dengan anestesi inhalasi, kemungkinan tingginya irritabilitas jantung harus dipertimbangkan. Absorbsi sistemik epinefrin dapat menimbulkan terjadinya hipertensi pada pasien yang rentan.
Sebagian vasokonstriktor mungkin akan diserap dan bila jumlahnya cukup banyak akan menimbulkan efek samping misalnya gelisah, takikardi, rangsangan adrenergik yang berlebihan dan yang tidak diinginkan tersebut, perlu dipertimbangkan penggunaan obat penghambat alfa atau beta adrenergik. Mungkin pula terjadi perlambatan penyembuhan luka, udem atau nekrosis. Efek yang terakhir ini dapat terjadi karena amin simpatomimetik menyebabkan peningkatan pemakaian oksigen jaringan, dan dengan adanya vasokonstriksi terjadi hipoksia serta kerusakan jaringan setempat. Keadaan ini akan membahayakan bila zat anestetik lokal digunakan pada tindakan pembedahan jari tangan atau kaki.
Vasokonstriksi pembuluh nadi utama yang hanya mempunyai sedikit sirkulasi kolateral akan menimbulkan kerusakan jaringan yang irreversibel atau gangren. Selain dari itu zat anestetik lokal sendiri mungkin dapat mengganggu proses penyembuhan luka.
Dextran berat molekul rendah bila ditambahkan ke dalam larutan anestetik lokal untuk digunakan sebagai blok anestesia saraf perifer dapat memperpanjang durasi kerja obat anestesi. Tampaknya dextran menurunkan kecepatan absorbsi sistemik anestetik lokal.

FARMAKODINAMIK.

Selain menghalangi hantaran sistem saraf tepi, lidokain juga mempunyai efek penting pada sistem saraf pusat, ganglia otonom, sambungan saraf – otot dan semua jenis serabut otot.

Sistem saraf pusat.

Semua anestesi lokal merangsang sistem saraf pusat, menyebabkan kegelisahan dan tremor yang mungkin berubah menjadi kejang klonik. Secara umum, makin kuat suatu anestetik, makin mudah menimbulkan kejang. Perangsangan ini akan diikuti depresi, dan kematian biasanya terjadi karena kelumpuhan napas.

Sambungan saraf – otot dan ganglion.

Lidokain dapat mempengaruhi transmisi di sambungan saraf-otot, yaitu menyebabkan berkurangnya respon otot atas rangsangan saraf atau suntikan asetilkolin intra-arteri; sedangkan perangsangan listrik langsung pada otot masih menyebabkan kontraksi.

Sistem kardiovaskuler.

Pengaruh utama lidokain pada miokard ialah menyebabkan penurunan eksitabilitas, kecepatan konduksi dan kekuatan kontraksi. Lidokain juga menyebabkan vasodilatasi arteriol. Efek terhadap sistem kardiovaskuler biasanya baru terlihat sesudah dicapai kadar obat sistemik yang tinggi, dan sesudah menimbulkan efek pada sistem saraf pusat.

Otot polos.

In vitro maupun in vivo, anestetik lokal berefek spasmolitik yang tidak berhubungan dengan efek anestetik. Efek spasmolitik ini mungkin disebabkan oleh depresi langsung pada otot polos, depresi pada reseptor sensorik, sehingga menyebabkan hilangnya tonus refleks setempat.

EFEK SAMPING.

Reaksi yang tidak diinginkan yang serius jarang dijumpai, tapi dapat terjadi akibat dosis lebih relatif atau mutlak (toksisitas sistemik) dan reaksi alergi.

Dosis lebih relatif.

Dapat terjadi bila lidokain disuntikan secara tidak sengaja ke dalam arteri yang menuju otak. Hal ini dapat terjadi pada saat memblok saraf pada daerah leher (tonsilektomi, blok ganglion stellata) atau bila arteri kecil pada setengah tubuh bagian atas tertusuk dan zat anestetik mencapai otak akibat injeksi retrograd.
Pada kasus ini dapat timbul gejala-gejala sistem saraf pusat, mungkin juga kejang pada dosis yang diperkirakan tidak berbahaya.

Dosis lebih mutlak (toksisitas sistemik).

Toksisitas sistemik obat anestesi lokal adalah kelebihan konsentrasi obat dalam plasma. Penjelasan konsentrasi obat anestesi lokal dalam plasma adalah kecepatan obat masuk ke dalam sirkulasi relatif terhadap redistribusinya ke sisi jaringan yang tidak aktif dan clearance oleh metabolisme. Kejadian injeksi langsung intravaskuler yang tidak disengaja selama tindakan anestesi blok saraf perifer atau anestesi epidural merupakan mekanisme yang paling umum untuk menyebabkan kelebihan konsentrasi obat anestesi lokal dalam plasma. Jarang , kelebihan konsentrasi dihasilkan dari absorbsi dari tempat injeksinya.
Besarnya absorbsi sistemik ini tergantung pada :

Dosis yang diberikan ke dalam jaringan,
Vaskularisasi tempat suntikan,
Penambahan epinefrin dalam larutan,
Sifat fisikokimia obat.

TOKSISITAS LIDOKAIN.

Toksisitas sistemik lidokain meliputi sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskuler.

Sistem saraf pusat.

Konsentrasi obat yang rendah dalam plasma mungkin menyebabkan mati rasa (baal) pada lidah dan bibir, mungkin menggambarkan penghantaran obat ke daerah vaskuler yang tinggi ini. Sebagai kelanjutan dari konsentrasi plasma yang meningkat, obat dengan mudah melintasi sawar darah-otak dan menyebabkan pola perubahan sistem saraf pusat yang dapat diramalkan. Kegelisahan, vertigo, tinnitus dan kesulitan dalam memfokus terjadi lebih awal. Peningkatan selanjutnya dari konsentrasi obat dalam sistem saraf pusat menyebabkan ucapan seperti tertelan dan twitching otot skelet, dan sering terjadi pertama kali pada wajah dan ekstremitas.
Efek-efek di atas dapat dianggap sebagai gejala-gejala toksik yang dapat diketahui secara dini. Bila gejala-gejala di atas dijumpai sewaktu injeksi, suntikan harus segera dihentikan. Reaksi toksik yang berat kemudian dapat dicegah. Bila suntikan diteruskan dapat mengakibatkan serangan kejang tonik-klonik. Serangan bersifat klasik diikuti dengan depresi sistem saraf pusat yang dapat juga disertai dengan hipotensi dan apnoe.
Konsentrasi plasma lidokain yang menyebabkan gejala toksisitas sistem saraf pusat adalah 5-10 µg/ml. Selanjutnya, metabolit aktif lidokain, yaitu monoetilglisin xilidid dapat memberikan efek aditif dalam menyebabkan toksisitas sistemik setelah pemberian lidokain epidural. Untuk alasan ini, telah disetujui bahwa konsentrasi plasma lidokain dimonitor jika dosis lidokain epidural kumulatif lebih besar dari 900 mg. Ambang serangan lidokain dapat dihubungkan dengan tingkat serotonin (5-hidroksitriptofan) sistem saraf pusat. Sebagai contoh, akumulasi serotonin menurunkan ambang serangan lidokain dan memperpanjang durasi aktifitas serangan.
Ada hubungan terbalik antara PaCO2 dan ambang serangan terhadap sistem saraf pusat, hal ini mungkin menggambarkan variasi aliran darah otak dalam menghasilkan penghantaran obat ke otak. Untuk alasan yang tidak diketahui, gallamin menaikkan ambang serangan untuk lidokain pada binatang. Peningkatan konsentrasi potasium (K+) serum dapat mempermudah depolarisasi dan kemudian meningkatkan secara nyata toksisitas obat, sebaliknya hipokalemia menimbulkan hiperpolarisasi dapat sangat menurunkan toksisitas obat.

Neurotoksik

Kejadian neurotoksik oleh karena obat anestesi lokal di dalam ruang epidural atau subarakhnoid semakin meningkat. Neurotoksik yang terjadi mulai dari rasa baal pada paha dan kelemahan myotomal persisten terlokalisir sampai dengan sindroma kauda ekuina. Manifestasi lanjut dari continous dose-dependent neurotoxic effect obat anestesi lokal pada ruang subarakhnoid gejala klinisnya menyerupai transient radicular irritation. Kejadian cedera saraf permanen setelah anestesi regional sangat jarang.

Transient radicular irritation

Transient radicular irritation saraf lumbosakral dimanifestasikan sebagai rasa sakit sedang sampai berat pada pinggang bawah, pantat dan paha bagian belakang yang muncul dalam 24 jam setelah rekoveri lengkap dari anestesi spinal. Mula sakit yang muncul terlambat tersebut merefleksikan waktu yang diperlukan untuk terjadinya reaksi inflamasi saraf. Pada beberapa pasien, rasa sakit yang timbul cukup berat sehingga memerlukan terapi opioid. Perbaikan saraf menyeluruh dari gejala transient radicular irritation biasanya memerlukan waktu 1 minggu.
Kejadian transient radicular irritation pada anestesi spinal yang pertama kali dilaporkan, disebabkan oleh lidokain 5% hiperbarik. Insiden transient radicular irritation setelah anestesi spinal sama antara 1 mg/kg lidokain 5% atau 2% dalam 7,5% glukosa. Anestesi spinal dengan bupivakain 0,5% atau tetrakain 0,5% lebih rendah terhadap terjadinya transient radicular irritation dibanding lidokain.
Menurut de Jong dan Dauglas, iritasi saraf lumbosakral oleh obat anestesi lokal saat pasien diposisikan pada posisi litotomi dimana terjadi regangan saraf terlalu dibesar-besarkan. Banyak laporan tidak mendukung konsep posisi pasien bertanggung jawab terhadap insiden transient radicular irritation. Demikian pula konsentrasi dan osmolaritas glukosa dalam larutan anestesi tidak bertanggung jawab terhadap kejadian transient radicular irritation.
Epinefrin dan fenilefrin biasanya ditambahkan pada larutan anestetik lokal untuk memperpanjang durasi anestesi spinal. Perpanjangan dihasilkan oleh karena penurunan aliran darah saraf, menyebabkan penurunan ambilan sistemik anestetik lokal. Secara teoritis dimungkinkan bahwa obat vasokonstriktor berkontribusi menimbulkan gejala transient neurologic langsung , atau secara tidak langsung menginduksi iskemia atau meningkatkan kontak anestetik lokal. Beberapa data klinik menyatakan bahwa penambahan epinefrin tidak merubah insiden transient radicular irritation.

Sindroma kauda ekuina

Sindroma kauda ekuina dapat terjadi pada cedera luas yang mengenai pleksus lumbosakral menimbulkan derajat yang bervariasi dari : (a) anestesia sensori, (b) disfungsi spingter anus dan kandung kemih, dan (c) paraplegia.
Kejadian sindroma kauda ekuina pertama kali dilaporkan pada penggunaan lidokain 5% hiperbarik untuk anestesi spinal kontinyu. Pada kasus tersebut kemungkinan mikrokateter yang digunakan selama anestesi spinal kontinyu (no. 28 atau lebih kecil) berkontribusi pada distribusi larutan anestetik lokal yang tidak homogen, mengumpul dengan konsentrasi tinggi larutan anestetik lokal pada saraf yang jelas terkait atau yang teregang (posisi litotomi). Meski demikian, komplikasi yang sama juga dilaporkan setelah injeksi intratekal 100 mg lidokain 5% dengan jarum no. 25. Sindroma kauda ekuina juga dapat disebabkan oleh anestesi epidural.

Sistem kardiovaskuler

Biasanya terjadi pada stadium yang lanjut. Injeksi intra vena yang sangat cepat dapat menimbulkan konsentrasi yang tinggi pada pembuluh-pembuluh koroner yang mengakibatkan depresi langsung pada miokard, mungkin diikuti oleh henti jantung. Efek pada sirkulasi dapat timbul sebagai gejala satu-satunya, bahkan sebelum timbul efek pada susunan saraf pusat yakni relaksasi otot polos vaskuler arterioler. Sebagai hasil terjadi hipotensi berat yang menggambarkan penurunan tahanan vaskuler sistemik dan laju jantung.
Perlu untuk dicatat bahwa blok saraf pusat dapat menimbulkan blok simpatis dengan hipotensi dan mungkin bradikardi.
Sebagian toksisitas jantung yang diakibatkan oleh tingginya konsentrasi plasma lidokain dapat terjadi karena obat ini juga menghambat saluran Na jantung. Pada konsentrasi rendah, efek pada saluran Na ini mungkin memperbesar sifat anti disritmi jantung, tetapi jika konsentrasi plasma berlebihan, saluran Na jantung cukup dihambat sehingga konduksi dan automatisitas didepresi dan merugikan. Kelebihan konsentrasi plasma lidokain dapat memperlambat konduksi impuls jantung yang ditunjukan dengan pemanjangan interval P – R dan kompleks QRS pada elektrokardiogram. Efek pada saluran ion kalsium dan kalium juga dapat memperbesar toksisitas jantung.

CARA MENGATASI REAKSI TOKSIK

Reaksi serius harus segera diobati dengan gejala yang predominan meliputi ventilasi paru dengan oksigen, sebab hipoksemia arterial dan asidosis metabolik terjadi dalam hitungan detik. Kejang umum diatasi dengan oksigen dan pernapasan buatan.
Hiperventilasi paru secara aktif mengurangi efek toksik yang mana dapat menurunkan penghantaran anestetik lokal ke otak, dan secara teoritis tindakan ini dapat membersihkan secara lambat anestetik lokal dari otak. Barbiturat kerja singkat atau diazepam sebaiknya diberikan intravena dalam dosis kecil dan bila perlu dapat diulang. Pilihan lain adalah pelemas otot dan pernapasan buatan.
Depresi pada sirkulasi dapat diatasi dengan oksigenasi, merendahkan posisi kepala, vasokonstriktor dan plasma ekspander. Henti jantung diatasi dengan pijat jantung.

Pencegahan

Pilihlah konsentrasi dan dosis efektif yang terkecil.
Berhati-hatilah dengan konsentrasi untuk setiap teknik anestesi, dan untuk adrenalin.
Menyuntik perlahan-lahan dengan aspirasi berulang kali.

Reaksi alergi

Reaksi alergi terhadap lidokain adalah sangat jarang meskipun obat ini sering digunakan. Diperkirakan bahwa kurang dari 1% semua reaksi merugikan disebabkan oleh karena mekanisme alergi. Malahan sangat besar respon merugikan yang sering dihubungkan dengan reaksi alergi ternyata manifestasi kelebihan konsentrasi anestetik lokal dalam plasma