KOMPILKASI DIABETES MELITUS TERHADAP JANTUNG
PENDAHULUAN
Penyebab kematian dan kesakitan utama pada pasien DM (baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2) adalah Penyakit Jantung Koroner, yang merupakan salah satu penyulit makrovaskular pada diabetes melitus. Penyulit makrovaskular ini bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis pada pasien DM tipe 2 bersifat multifaktorial, melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan seperti hiperglikemia, hiperlipidemia, stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemia dan/atau hiperproinsulinemia serta perubahan-perubahan dalam proses koagulasi dan fibrinolisis.
Pada pasien DM, risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali. Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan karena penyakit jantung iskemik. Dalam beberapa tahun terakhir ini diketahui bahwa pasien DM dapat pula mempengaruhi otot jantung secara independen. Selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri koroner yang menyebabkan penyakit jantung iskemik juga dapat terjadi perubahan-perubahan berupa fibrosis interstisial, pembentukan kolagen dan hiperhofi sel-sel otot jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan stuktur troponin T dan peningkatan aktivitas piruvat kinase. Perubahan-perubahan ini akan menyebabkan gangguan kontraksi dan relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat menimbulkan kardiomiopati restriktif.
PATOFISIOLOGI
Dasar terjadinya peningkatan risiko penyakit jantung koroner pada pasien DM belum diketahui secara pasti. Dari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa:
- Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada pasien DM dibanding populasi non DM;
- Pasien DM mempunyai risiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respons inflarnasi;
- Pada pasien DM terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah.
Semua faktor risiko ini kadang-kadang dapat terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala yang dikenal dengan istilah sindrom resistensi insnlin atau sindrom metabolik. Lesi aterosklerosis pada pasien DM dapat terjadi akibat :
- Hiperglikemia. Hiperglikemia konik menyebabkan disfungsi endotel melalui berbagai mekanisme antara Lain :
- Hiperglikemia konik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskular akibat gangguan keseimbangan Nitrat Oksida (NO) dan prostaglandin.
- Hiperglikemia meningkatkan aktivasi PKC intraselular sehingga akan menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan rnenghambat produksi NO.
- Overekspresi growth faclors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi.
- Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.
- Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan hiperglikemia akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Disamping itu peningkatan kadar asam lemak bebas dan keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein.
- Hiperglikemia akan disertai dengan tendensi protrombotik dan agregasi platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat peningkatan kadar PAI-I. Disamping itu pada DM tipe 2 terjadi peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti pembenftkan advanced glltcosylation end products (AGEs) dan penurunan sintesis heparan sulfat.
- Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koaguiasi yang berulang dapat menyebabkan stimulasi yang berlebihan dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi disfungsi endotel.
- Resistensi lnsulin dan Hiperinsulinemia
- Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel pembuluh darah besar dan kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam proses terjadinya komplikasi vaskular pada pasien DM. Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin juga mempunyai efek langsung terhadap jaringan pembuluh darah.
- Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3- kinase. Temuan ini membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah.
- King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar dan aktivitas mRNA dari eNOS sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya merniliki efek vasodilatasi akut melainkan juga mernodulasi tonus pembuluh darah. Toksisitas insulin (hiperinsulinemi atau hiperproinsulinemi) dapat menyertai keadaan resistensi insulil/ sindrom metabolik dan stadiunt awal dari DM tipe 2. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AI-l dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS).
- Akhir-akhir ini telah dapat diidentifikasi adanya reseptor AT-1 di dalam sel-sel beta pankreas dan didalam sel-sel endotel kapiler pulau-pulau Langerhans pankreas. Jadi, hiperinsulinemi mempunyai hubungan dengan Ang-II dengan akibat akan terjadi peningkatan stres oksidatif didalam pulau-pulau Langerhans pankeas akibat peningkatan kadar insulur, proinsulin dan amilin.
- Hiperamilinemi
- Amilin atau disebut juga Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) merupakan polipeptida yang mempunyai 37 gugus asam amino, disintesis dan disekesi oleh sel-sel beta pankreas bersama-sama dengan insulin. Jadi keadaan hiperinsulinemi akan disertai dengan hiperamilinemi dan sebaliknya bila terjadi penurunan kadar insulin akan disertai pula dengan hipoamilinerni. Hiperinsulinemi dan hiperarnilinemi dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolik dan DM tipe 2. Terjadinya amiloidosis (penumpukan endapan amilin) didalam islet diduga berhubungan dengan lama dan beratnya resistensi insulin dan DM tipe 2.
- Sebaliknya , penumpukan endapan arnilin didalam sel-sel beta pankreas akan menurunkan fungsinya dalam mensekresi insulin. Sakuraba dan kawan-kawan dalam penelitiannya mendapatkan bahwa pada pasien DM tipe 2, peningkatan stres oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP di dalam sei-sel beta pankreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi enzim Super Oxide Dismutase (SOD) yang menyertai pembentukan IAPP dan penunrnan massa sel beta. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan antara terjadinya stres oksidatif dan pembentukan IAPP serta penurunan massa dan densitas sel-sel beta pankreas. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu mediator terjadinya resistensi insulin. Baru-baru ini ditemukan pula amylin binding site didalam korteks ginjal, dimana amilin dapat mengaktivasi RAAS dengan akibat tejaadinya peningkatan kadar renin dan aldosteron. Janson dan kawan-kawan mendapatkan adanya partikel-partikel amiloid (inlermediate sized toxic amyloid particles = ISTAPs) yang bersifat sitotoksik terhadap sel-se1 beta pankreas, dapat mengakibatkan apoptosis dengan cara merusak membran sel beta pankreas.
- lnflamasi
- Dalam beberapa tahun terakhir, terbukti bahwa inflamasi tidak hanya menimbulkan komplikasi sindrom koroner akut, tetapi juga merupakan penyebab utama dalam proses terjadinya dan progresivitas aterosklerosis. Berbagai pertanda inflamasi telah ditemukan didalam lesi aterosklerosis, antara lain sitokin dan growth factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cels. Sitokin akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factor (PAF), merangsang lipolisis, ekspresi molekul-molekul adhesi dan upregulasi sintesis serla ekspresi aktivitas prokoagulan didalam sel-sel endotel. Jadi sitokin memainkan peran penting tidak hanya dalam proses awal terbentuknya lesi aterosklerosis, melainkan juga progresivitasnya. Pelepasan sitokin lebih banyak terjadi pada pasien DM, karena peningkatan dari berbagai proses yang mengaktivasi makrofag (dan pelepasan sitokin), antara lain oksidasi dan glikoksidasi protein dan lipid.
- Pelepasan sitokin yang dipicu oleh terbentuknya Advanced Glycosylation Endproducts (AGEs) akan disertai dengan over produksi berbagai growth factors seperti
- PDGF (Platelet Derived Growth Factor)
- IGF I (Insulin Like Growrh Factor I)
- GMCSF (Granulocyte/Monocyte Colony Stimulating Factor)
- TGF-alfa (Transfornting Growth Factor-alfa)
- Semua faktor ini mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi sel-sel pembuluh darah. Di samping itu terjadi pula peningkatan pembentukan kompleks imun yang mengandung modified lipoprotein. Tingginya kadar kompleks imun yang mengandung modified LDL, akan meningkatkan risiko komplikasi makrovaskular pada pasien DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2. Kompleks imun ini tidak hanya merangsang pelepasan sejumlah besar sitokin tetapi juga merangsang ekspresi dan pelepasan matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) tanpa merangsang sintesis inhibitornya. Aktivasi makrofag oleh kompleks imun tersebut akan merangsang pelepasan Tumor Necrosis Foctor-ajfa (TNF-a) , yang menyebabkan up regulasi sintesis C-reactive protetn.
- Baru-baru ini telah ditemukan C-reactive protein dengan kadar yang cukup tinggi pada pasien dengan resistensi insulin. Peningkatan kadar kompleks imun pada pasien DM tidak hanya menyebabkan timbulnya aterosklerosis dan progresivitasnya, melainkan juga berperan dalam proses rupturnya plak aterosklerotik dan komplikasi Jantung Koroner selanjutnya. Kandungan makrofag didalam lesi aterosklerosis pada pasien DM mengalami peningkatan, sebagai akibat dari peningkatan rekrutmen makofag kedalam dinding pembuluh darah karena pengaruh tingginya kadar sitokin. Peningkatan oxidized LDL pada pasien DM akan meningkatkan aktivasi se1 T yang akan meningkatkan pelepasan interferon-y. Pelepasan interferon y akan menyebabkan gangguan homeostasis sel-se1 pembuluh darah. Aktivasi se1 T juga akan menghambat proliferasi sel-sel otot polos pembuluh darah dan biosintesis kolagen, yang akan menimbulkan vulnerabIe pIque, sehingga menimbulkan komplikasi Sindrom Koroner Akut.
- Sampai sekarang masih terdapat kontroversi tentang mengapa pada pemeriksaan patologi anatomi, plak pada DM tipe 1 bersifat lebih fibrous dan calcified, sedangkan pada DM tipe 2 lebih seluler dan lebih banyak mengandung lipid. Dalam suatu seri pemeriksaan arteri koroner pada pasien DM tipe 2 setelah sudden death, didapatkan area nekrosis, kalsifikasi dan ruptur plak yang luas. Sedangkan pada pasien DM tipe I ditemukan peningkatan kandungan jaringan ikat dengan sedikit foam cells didalam plak yang memungkinkan lesi aterosklerosisnya relatif lebih stabil.
- Trombosis/Fibrinolisis
- Diabetes Melitus akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada pasien DM tipe 2. Walaupun demikian dapat pula ditemukan pada pasien DM tipe 1. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII dan PAI-I baik di dalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan meningkatkan agregasi platelet. Penyebab peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas faktor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-I diduga terjadi akibat pengaruh langsung dari insulin dan pro insulin. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penurunan kadar PAI-1 setelah pengobatan DM tipe 2 dengan tiazolidinedione menyokong hipotesis adanya peranan resistensi insulin dalam proses terjadinya over ekspresi PAI-I. Peningkatan PAI-I baik didalam plasma maupun di dalam plak aterosklerotik tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah, melainkan juga disertai penunrnan ekspresi urokinase didalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerotik. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari plak yang menunjukkan peningkatan alctivasi selT dan makrofag akan memicu te{adinya ruptur plak dengan akibat te{adinya sindrom koroner akut. Mekanisme yang mendasari terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada pasienDM dan resistensi insulin, masih dalam penelitian lebih lanjut.
- Dislipidemia
- Dislipidemia yang akan menimbulkan stres oksidatif umum terjadi pada keadaan resistensi insulin/sindrom metabolik dan DM tipe 2. Keadaan ini terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai lipid triad, meliputi : 1 . peningkatan kadar VLDL atau trigliserida, 2. penurunan kadar kolesterol HDL , 3. terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar VLDL, trigliserida dan small dense LDL kolesterol serta penurunan kadar HDL kolesterol yang bersifat anti-aterogenik, anti oksidan dan anti inflamasi akan mengurangi cadangan anti oksida alamiah. Lipoprotein mempunyai fungsi mengangkut lipid keseluruh tubuh, dimana LDL terutama berperan dalam transport apolipoprotein (Apo) B 100; VLDL berperan dalam transpor trigliserida yang mengandung Apo E, sedangkan HDL berperan dalam mengangkut kembali kolesterol yang mengandung anti inflamasi dan anti oksidan alamiah yaitu Apo A. Molekul protein dari lipoprotein ini akan, mengalami modifikasi karena proses oksidasi, glikosilasi dan glikoksidasi dengan hasil akhir akan teq'adi ' peningkatan stres oksidatif dan terbentuknya Spesies Oksigen Radikal. Di samping itu motlffied lipoprolein akan mengalami retensi didalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis.
- Hipertensi
- Hipertensi merupakan salah satu faktor dalam resistensi insulin/ sindrom metabolik dan sering menyertai DM tipe 2. Sedangkan pada pasien DM tipe 1, hipertensi dapat terjadi bila sudah ditemukan tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang ditandai dengan mikroalbuminuri. Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan risiko Penyakit Jantung Koroner. Hipertensi disertai dengan peningkatan stres oksidatif dan aktivitas spesies oksigen radikal, yang selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan pembuluh darah akibat aktivasi Ang II dan penurunan aklivitas enzim SOD. Sebaliknya glukotoksisitas akan menyebabkan peningkatan aktivitas RAAS sehingga akan meningkatkan risiko terjadinya hipertensi. Penelitian terbaru mendapatkan adanya peningkatan kadar amilin (hiperamilinemia) pada individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi dan dengan resistensi insulin.
- Hiperhomosisteinemia
- Pada pasien DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2 ditemukan polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate reductase yang dapat menyebabkan hiperhomosisteinemi. Polimorfisme gen ini terutama terjadi pada pasien yang kekurangan asam folat di dalam dietnya. Hiperhomosisteinemi dapat diperbaiki dengan suplementasi asam folat. Homosistein terutama mangalami peningkatan bila terjadi gangguan fungsi ginjal. Peningkatan kadar homosistein biasanya menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus. Hiperhomosisteinemi dapat menyebabkan inaktivasi nitrat oksida melalui hambatannya terhadap ekspresi glutathione peroxidase (GPx).
MANIFESTASI KLINIS
Pada individu non DM, Penyakit Jantung Koroner dapat memberikan manifestasi klinis berupa :
- Angina Pektoris. Rasa nyeri dada dan sesak napas yang disebabkan karena gangguan suplai oksigen yang tidak mencukupi kebufuhan otot jantung. Keadaan ini terutama terjadi pada saat latihan fisik atau adanya stres.
- Angina Pektroris Tidak Stabil. Dikatakan Angina Pektoris tidak stabil bila nyeri timbul untuk pertama kali, atau bila Angina Pektoris sudah ada sebelumnya namun menjadi lebih berat. Dan biasanya dicetuskan oleh faktor yang lebih ringan dibanding sebelumnya. Keadaan ini harus diwaspadai karena kelainan bisa berlanjut menjadi berat, bahkan rnenjadi infark miokard.
- Infark Miokard. 1). Kerusakan otot jantung akibat blokade arteri koroner yang terjadi secara total dan mendadak. Biasanya terjadi akibat ruptur plak aterosklerosis didalam arteri koroner. 2). Secara klinis infark miokard ditandai dengan nyeri dada seperti pada Argina Pektoris, namun lebih berat dan berlangsung lebih lama sampai beberapa jam. Tidak seperti pada AP yang dicetuskan oleh latihan dan dapat hilang dengan pemakaian obat nitrat di bawah lidah, pada infark miokard biasanya terjadi tanpa dicetuskan oleh latihan dan tidak hilang dengan pemakaian nitrat. 3).Kadang-kadang gejala bisa berupa sesak napas, atau sinkop (kehilangan kesadaran). 4). Biasanya disertai komplikasi seperti; gangguan irama jantung, renjatan jantung (shock card iogenic), gagal jantung kiri, bahkan kematian mendadak (sudden death).
- Sindrom Koroner Akut : Spektrum klinis yang terjadi mulai dari angina pektoris tidak stabil sampai terjadi infark miokard akut. Pada pasien DM, terjadinya iskemi atau infark miokard kadang-kadang tidak disertai dengan nyeri dada yang khas (angina pektoris). Keadaan ini dikenal dengan Silent Myocardial Ischaemia atau Silent Miocardial Infarction (SMI). Terjadinya SMI pada pasien DM diduga disebabkan karena :
- Gangguan sensitivitas sentral terhadap rasa nyeri
- Penurunan kadar b endorphin
- Neuropati perifer yang menyebabkan denervasi sensorik.
DIAGNOSIS
Diagnosis Penyakit Jantung Koroner pada pasien Diabetes Melitus ditegakkan berdasarkan:
Anamnesis dan Pemeriksaan Fisis
- Pada pasien DM tipe 1, yang umumnya datang tanpa disertai faktor- faktor risiko tradisional, lamanya menderita DM dapat dijadikan sebagai prediktor penting terhadap timbulnya Penyakit Jantung Koroner. Karena DM tipe 1 sering terjadi pada usia muda, Penyakit Jantung Koroner dapat terjadi pada usia antara 30 sampai 40 tahun. Sebaliknya pada pasien DM tipe 2, sering disertai dengan berbagai faktor risiko, dan PJK biasanya terjadi pada usia 50 tahun keatas. Seringkali, DM baru terdiagnosis pada saat pasien datang dengan keluhan angina, infark miokard atau payah jantung. Sedangkan pada ' pasien DM dengan SMI, gejala yang timbul biasanya tidak khas seperti mudah capek, dyspnoe d'elfort atau dispepsia.
- Terdiri atas : 1. darah rutin, 2.kadar gila darah puasa, 3. profil lipid : kholesterol total, kolesterol HDL, kolesterol LDL , Trigliseida 4. Enzin-enzirn jantung, 5. C-reactive protein (CRP). 6. Mikroalbuminuri atau proteinuri
Uji latih (treadmill test)
Pemeriksaan foto dada
Ekokardiografi
Pemeriksaan baku emas adalah angiografi koroner (kateterisasi)
The American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan pemeriksaan-pemeriksaan sebagai berikut:
- Elektrokardiografi (EKG) sebagai pemeriksaan awal terhadap setiap pasien DM
- Uji latih (Treadnill lesl) dilakukan terhadap pasien DM dengan:
- Gejala gejala angina pektoris
- Dyspnoe d'eforld
- Gejala gastrointestinal
- EKG istirahat menunjukkan tanda-tanda iskhemi atau infark miokard
- Disertai penyakit arteri perifer atau oklusi arteri karotis
- Disertai adanya 2 atau lebih faktor-faktor risiko kardiovaskular sebagai berikut : kolesterol total lebih dari 240 mg/dl, kolesterol LDL lebih dari 160 mg/dl, kolestelol HDL kurang dari 35 mg/dl, tekanan darah lebih dari 140/90 mmHg, merokok, riwayat keluarga menderita PJK, mikroalbumir-ruria atau proteinuria
PENATALAKSANAAN
Berdasarkan rekomendasi ADA, penatalaksanaan terhadap semua pasien DM terutama ditujukan terhadap penurunan risiko kardiovaskular secara komprehensif, yaitu melipuli :
- Pengobatan hiperglikemia dengan diet, obat-obat hipoglikemia oral atau insulin
- Pengobatan terhadap dislipidemia
- Pemberian aspirin
- Pengobatan terhadap hipertensi untuk mencapai tekanan darah kurang dari 130/80 mmHg dengan ACE, inhibitor, angiotensin receptor blockers (ARB) atau penyekat B dan diuretik
- Menasihati pasien unfuk berhenti merokok.
 |
