INSULIN PADA PENDERITA DIABETES MELITUS
PENDAHULUAN
Ditemukannya insulin hampir 90 tahun yang lalu merupakan salah satu tonggak sejarah terbesar dalam bidang kedokteran pada abad ke 20. Sangat pantas jika penemu insulin di hadiahkan nobel dibidang kedokteran. Dalam kurun waktu yang tidak terlalu lama, terutama dalam 20 tahun terakhir telah banyak kemajuan dalam terapi insulin. Mulai dari pemurnian sediaan insulin (dari insulin polikomponen menjadi monokomponen yang berasal dari insulin binatang) hingga ditemukannya insulin manusia dengan cara rekayasa genetik serta yang terakhir adalah ditemukannya insulin analog. Kemajuan terapi insulin juga terletak pada konsep sekresi insulin endogen, pola alamiah sekresi insulin, yang membawa perbaikan di dalam perbaikan konsep terapi insulin. Dengan perkembangan teknologi dan ditemukannya insulin analog, makin mendekatkan terapi insulin menyerupai pola sekresi insulin endogen. Namun demikian penggunaan insulin manusia masih merupakan salah satu bagian dari terapi insulin dikarenakan bukti keamanan jangka panjang yang lebih banyak dibandingkan insulin analog. Insulin analog dilaporkan memiliki afinitas terhadap reseptor IGF-1 yang berbeda dibandingkan insulin manusia sehingga turut mempengaruhi potensi mitogenetiknya.
Diabetes merupakan penyakit yang progresif, jika tidak dikelolah dengan baik, maka cepat jatuh pada komplikasi, khususnya penyakit pembuluh darah. Sampai saat ini belum ditemukan pengobatan yang dapat menyembuhkan penyakit DM, yang bisa diupayakan adalah mengendalikan atau mengontrol kadar glukosa darah senormal mungkin, sehingga komplikasi dari penyakit DM baik akut maupun kronik dapat di cegah.
Secara garis besar ada dua tipe diabetes yang utama yaitu Diabetes melitus type 1 (DMT1) dan Diabetes melitus type 2 (DMT2). DMT 1 merupakan diabetes yang disebabkan karena kerusakan sel beta, sehingga terjadi kegagalan fungsi sel beta dalam mensekresi insulin secara mutlak, pasien seperti ini memerlukan insulin untuk hidupnya. Mekanisme DMT 2 umumnya di dahului oleh resistensi insulin dan akhirnya akan terjadi disfungsi sel beta untuk mencukupi kebutuhan insulin endogen. Meskipun pada pasien DMT 2 belum terjadi kekurang insulin endogen yang mutlak, namun dalam perjalanannya sebagian besar akan membutuhkan insulin untuk mengendalikan kadar glukosa darahnya. Pada umumnya ada empat pilar pengobatan untuk penyandang diabetes. Pilar pertama adalah pengaturan makan sesuai dengan kebutuhan. Pilar kedua adalah kegiatan jasmani dan berolah raga secara teratur. Pilar ketiga adalah apabila setelah melakukan perencanaan makan dan berolah raga secara teratur namun kendali glukosa darah belum tercapai sehingga dibutuhkan obat penurun gula darah. Pada penderita DM tipe-2 pada umumnya dapat terkendali dengan obat penurun gula darah oral, baik sebagai terapi tunggal ataupun kombinasi 2 macam obat. Bila dalam kurun waktu tertentu, target kadar glukosa darah belum tercapai, maka mungkin penderita DM tipe-2 memerlukan insulin. Tentunya untuk mendapatkan hasil pengobatan yang baik, dibutuhkan pemahaman dan motivasi yang cukup dan untuk itu perlu pilar yang ke empat, yaitu edukasi diabetes mellitus.
Pengetahuan dasar mengenai terapi insulin penting diketahui oleh semua tenaga medis, diantaranya meliputi jenis, farmakokinetik, regiment, keuntungan, kendala, keamanan dan efek samping penggunaan insulin. Keuntungan penggunaan insulin adalah insulin merupakan obat alamiah (suplement insulin endogen) dan dapat digunakan menyerupai pola sekresi insulin endogen oleh sel beta, serta dosisnya tidak ada batasnya. Kendala utama dari terapi insulin adalah karena bentuk sediaannya masih dalam bentuk suntikan dan harganya relatif lebih mahal dibandingkan obat hipoglikemik oral. Walaupun para ahli telah berusaha meneliti sediaan bukan suntikan, seperti inhalan, tempelan dikulit, dan tablet namun kenyataannya baru bentuk suntikan yang sudah sempurna dan tersedia di Indonesia.
FARMAKOKINETIK INSULIN
Insulin dihasilkan oleh kalenjar pankreas pada tubuh kita, hormon insulin yang diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulin endogen. Namun, ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresi guna memproduksi hormon insulin, disaat inilah tubuh membutuhkan hormon insulin dari luar tubuh, dapat berupa obat buatan manusia atau dikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen. Farmakokinetik adalah proses pergerakan obat untuk mencapai kerja obat atau nasib obat dalam tubuh. Empat proses yang termasuk di dalamnya adalah: absorpsi, distribusi, metabolisme (atau biotransformasi), dan ekskresi (atau eliminasi). Memahami farmakokinetik berbagai jenis insulin menjadi landasan dalam penggunaan insulin sehingga pemakaiannya dapat disesuaikan dengan kebutuhan tubuh. Penemuan insulin dimulai dari jenis yang belum dapat dibuat dengan murni, kemudian insulin manusia yang dibuat dengan rekayasa genetika, sampai insulin analog dengan farmakokinetik menyerupai insulin endogen.
Insulin merupakan obat tertua yang digunakan untuk pengobatan Diabetes, yakni sejak tahun 1922. Insulin juga merupakan tonggak sejarah yang amat fenomenal dalam bidang kedokteran. Awalnya insulin dibuat dari ekstrak binatang, seperti babi (porcine insulin) dan sapi ( bovine). Kemudian dengan kemajuan teknologi berhasil dibuat insulin manusia dengan teknologi rekayasa genetik yang kemudian dipasarkan pada tahun 1980-an. Seiring perjalanan waktu, insulin sebagai terapi terus dikembangkan dengan harapan kerjanya dapat menyerupai insulin endogen. Sehingga pada pertengahan tahun 1990-an diperkenalkan insulin analog yang pertama dengan kerja cepat.
Insulin digunakan sebagai obat utama untuk diabetes type 1 dan beberapa jenis diabetes type 2, tetapi memang banyak pasien DM yang enggan disuntik, kecuali dalam keadaan terpaksa. Suntikan insulin dapat dilakukan dengan berbagai cara antara lain intravena, intra muskular dan umumnya pada penggunaan jangka panjang lebih disukai pemberian suntikan secara subkutan. Cara pemberian ini berbeda dengan keadaan sekresi insulin secara fisiologis, antara lain setelah asupan makanan kinetiknya tidak menunjukan peningkatan dan penurunan sekresi insulin yang cepat; pada pemberian subkutan insulin akan berdifusi ke sirkulasi perifer yang seharusnya langsung masuk kedalam sirkulasi portal, karenanya efek langsung hormon ini pada hepar menjadi kurang. Suntikan secara intra vena bekerja sangat cepat yakni dalam 2-5 menit akan terjadi penurunan glukosa darah, secara intramuskuler penyerapannya lebih cepat 2 kali lipat daripada subkutan sedangkan subkutan penyerapanya tergantung lokasi penyuntikan, pemijatan, kedalaman, konsentrasi. Lokasi abdomen lebih cepat dari paha maupun lengan. Insulin diberikan subkutan dengan tujuan mempertahankan kadar gula darah dalam batas normal sepanjang hari yaitu 80-120 mg% saat puasa dan 80-160 mg% setelah makan. Untuk pasien usia diatas 60 tahun batas ini lebih tinggi yaitu puasa kurang dari 150 mg% dan kurang dari 200 mg% setelah makan.
Untuk Diabetes type 1 (yang tergantung insulin) pengobatan dengan insulin tidak dapat dihentikan atau dengan kata lain seumur hidup, karena produksi insulin oleh sel beta pada kalenjar pankreas tidak ada ataupun hampir tidak ada. Sedangkan pada penderita Diabetes type 2 tergantung pada kondisi masing-nasing pasien, maksudnya pasien DM type 2 mungkin membutuhkan insulin eksogen apabila terapi jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. Selain itu, ada beberapa keadaan lain yang membutuhkan insulin eksogen seperti keadaan stress berat (pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke), DM gestasional dan penyandang DM yang hamil membutuhkan insulin bila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah, ketoasidosis diabetik atau Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik pada DM type 2, penyandang DM tipe 2 yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan suplemen tinggi kalori, untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap juga akan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin. Kebutuhan insulin pada DM type 2 juga pada gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat atau juga karena kontra indikasi atau alergi terhadap obat hipoglikemi oral. Semua keadaaan diatas memungkinkan penggunaan insulin pada pasien DM type 2.
Injeksi atau suntikan insulin dari luar pada DM type 2 akan membantu pankreas yang selama ini kurang optimal menghasilkan insulin untuk beristirahat. Dengan beristirahat, pankreas diharapkan akan dapat membuat insulin seperti sebelumnya. Bila fungsi pankreas sudah dinilai mampu memproduksi insulin dengan baik, injeksi insulin dari luar dapat dihentikan. Tetapi jangan menunggu terlalu lama untuk memberikan injeksi insulin dari luar sebelum kerusakan berat pada pankreas sudah terlanjur terjadi. Makin lambat kita memakai insulin (bila waktunya sudah mengharuskan), kerusakan pankreas semakin parah dan akhirnya kita harus terus menggunakannya dan dosis yang diperlukan semakin besar. Mitos ini timbul karena dahulu kebanyakan orang sudah terlambat menggunakan insulin, sehingga alternative untuk menghentikannya sudah tidak ada lagi karena pankreas terlanjur mengalami kerusakan.
Perlu diperhatikan daerah mana saja yang dapat dijadikan tempat menyuntikkan insulin. Bila kadar glukosa darah tinggi, sebaiknya disuntikkan di daerah perut dimana penyerapan akan lebih cepat. Namun bila kondisi kadar glukosa pada darah rendah, hindarilah penyuntikkan pada daerah perut. Secara urutan, area proses penyerapan paling cepat adalah dari perut, lengan atas dan paha. Insulin akan lebih cepat diserap apabila daerah suntikkan digerak-gerakkan. Penyuntikkan insulin pada satu daerah yang sama dapat mengurangi variasi penyerapan. Penyuntikkan insulin selalu di daerah yang sama dapat merangsang terjadinya perlemakan dan menyebabkan gangguan penyerapan insulin. Daerah suntikkan sebaiknya berjarak 1inchi (+ 2,5cm) dari daerah sebelumnya.
Saat ini di pasaran tersedia berbagai jenis insulin. Di tinjau dari asalnya, terdapat insulin manusia dan insulin analog (sudah direkayasa dengan kerja yang lebih baik dari kerja insulin manusia), sedangkan bila di tinjau dari segi kerjanya terdapat insulin kerja pendek (insulin manusia) atau cepat (insulin analog), kerja menengah (insulin manusia) dan kerja panjang (insulin analog). Insulin kerja pendek atau cepat seringkali disebut insulin prandial karena digunakan untuk menurunkan glukosa darah setelah makan. Walaupun sebenarnya jika diberikan secara drip intravena dapat juga digunakan sebagai drip insulin basal. Sementara itu insulin kerja menengah dan panjang sering disebut sebagai insulin basal karena digunakan untuk menekan produksi glukosa hati sehingga menurunkan glukosa darah puasa dan sebelum makan. Selain itu dipasaran juga tersedia insulin campuran (premixed). Insulin campuran ini merupakan campuran antara insulin kerja pendek dan kerja menengah (insulin manusia) atau insulin kerja cepat dan kerja menengah (insulin analog). Umumnya campuran tersedia dengan perbandingan tetap antara insulin kerja pendek atau cepat dan kerja menengah (25% : 75% atau 30% : 70%)
Pemberian insulin kepada penderita diabetes hanya bisa dilakukan dengan cara suntikan, jika diberikan melalui oral insulin akan rusak didalam lambung selain itu harus dibutuhkan pil dalam jumlah besar untuk menyamai volume insulin dalam satu kali injeksi. Setelah disuntikan, insulin akan diserap kedalam aliran darah dan dibawa ke seluruh tubuh. Disini insulin akan bekerja menormalkan kadar gula darah (blood glucose) dan merubah glucose menjadi energi. Dosis dan konsentrasi insulin dinyatakan dengan unit (U). Satu unit insulin kira-kira sama dengan insulin yang dibutuhkan untuk menurunkan glukosa puasa 45mg/dL (2,5mM) pada kelinci. Standar internasional yang berlaku sekarang, kombinasi insulin analog (bovine insulin dan porcine insulin) dengan kadar 24U/mg. Preparat humman insulin (insulin manusia) yang homogen mengandung25 dan 30 U/mg, Hampir semua preparat komersial insulin dipasarkan dalam bentuk solusio atau suspensi dengan kadar 100U/ml, atau sekitar 3,6mg insulin permililiter (0,6 Mm). Banyak pasien yang mendapat insulin membutuhkan makanan kecil menjelang tidur untuk mencegah hipoglikemia pada malam hari. Kerja fisik perlu pada pasien DM untuk meningkatkan penggunaan glukosa oleh otot, karena kerja fisik menurukan kebutuhan insulin pada DM terkontrol.
Mengenal farmakokinetik setiap insulin yang tersedia adalah wajib bagi tenaga medis dalam praktek sehari-hari. Hal ini bertujuan agar dapat memanfaatkan insulin dengan baik tanpa efek samping yang serius. Ada beberapa komplikasi yang mungkin timbul pada pemakaian insulin antara lain hipoglikemia, peningkatan berat badan, edema insulin, reaksi local terhadap suntikan insulin (Lipohipertrofi dan lipoatrofi), alergi (nyeri dan rasa terbakar, diikuti kemerahan, gatal dan pembengkakan di sekitar tempat penyuntikan selama beberapa jam). Yang perlu diketahui terkait farmakokinetik insulin adalah awal kerja, puncak kerja dan lama kerja. Sesuai dengan karakteristiknya, setiap insulin dapat dipilih dan digunakan sesuai dengan kebutuhan pasien. Jenis dan profil kerja insulin dapat dilihat pada tabel dibawah ini. Sedangkan perbandingan farmakokinetik berbagai insulin eksogen dapat dilihat pada gambar dibawahnya.
Insulin or insulin analog
|
Profil kerja (jam)
| |
Awal
|
Puncak
| |
Kerja sangat cepat (ultra-rapid acting )
· Insulin lispro (Humalog)
· Insulin aspart (Novorapid)
· Insulin glulisin (Apidra
|
0,2 –0,5
0,2 –0,5
0,2 –0,5
|
0,5 – 2
0,5 – 2
0,5 – 2
|
Kerja pendek (short acting )Reguler (Human) Humulin R/ Actrapid
|
0,5 –1
|
2 –3
|
Kerja Menengah (intermediate acting ) NPH (Human) Humulin N/ Insulatard
|
1,5–4
|
4 –10
|
Kerja Panjang (long acting )
· Insulin glargine (Lantus)
· Insulin detemir (Levemir)
|
1–3
1–3
|
Tanpa puncak
Tanpa puncak
|
Campuran (mixtures, manusia)
· 70/30 Humulin/Mixtard (70% NPH.30% Reguler)
· 50/50 Humulin(50% NPH, 50% Reguler)
|
0,5–1
0,5–1
|
3–12
3–12
|
Campuran (mixtures, insulin analog)
· 75/25 Humalog (75% NPL, 25% lispro)
· 50/50 Humalog (50% NPL, 50% lispro)
· 70/30 Novomix 30 (70% protamineaspart, 30% aspart)
· 50/50 Novomix (50% protamin aspart,50% aspart)
|
0,2 –0,5
0,2 –0,5
0,2 –0,5
0,2 –0,5
|
1 –4
1 –4
1 –4
1 –4
|
|
Contoh Sediaan kombinasi Yang Tersedia Di Indonesia
Jenis Insulin
|
merk
|
Dosis
|
Insulin Aspart Protamin dan Insulin Aspart
|
Novomix 30
|
0,5-1 IU/kg BB/hr
|
Insulin protamin dan lispro
|
Humalog® Mix 50/50™
Humalog® Mix 75/25™
|
Humalog® Mix 50/50™ : suspensi insulin lispro protamin 50% (aksi intermediet) dan larutan insulin lispro 50% (aksi cepat) : 100 units/mL (3mL)
Humalog® Mix 75/25™ :suspensi insulin lispro protamin 75% (aksi intermediet) dan larutan insulin lispro 50 % (aksi cepat) : 100 units/mL (3mL)
|
Insulin NPH dan Insulin Reguler
|
Humulin® 30/70 (suspensi insulin NPH 70% [intermediate acting] dan larutan insulin reguler 30% [short acting])
|
100 unit/mL (10 mL vial)
|
EFEK INSULIN DAN MANFAAT TERAPI INSULIN
Efek Insulin
Sudah lama diketahui bahwa insulin mempunyai efek metabolik terhadap metabolisme karbohidrat, lipid dan protein. Secara umum insulin bersifat anabolik, yang diantaranya berfungsi untuk memasukan glukosa kedalam sel dan mencegah pelepasan glukosa oleh hati, mencegah lipolisis dan meningkatkan sintesis protein. Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala diabetes melitus. Pada diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin), disertai oleh faktor lingkungan (environment). Sedangkan pada diabetes tipe 1 (DMT1), gangguan tersebut murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.
Kini, insulin tidak saja dikenal mempunyai efek metabolik seperti diatas, namun juga terlibat dalam berbagai efek dalam tubuh. Insulin mempunyai efek antiinflamasi dengan menekan faktor transkripsi proinflamasi seperti nuclear factor (NF)-kB, Egr-1, dan activating protein-1 (AP-1). Didalam tubuh insulin menekan NF-kB binding activity, terbentuknya spesies oksigen reaktif, kadar intercelluler adhesion molecule-1 dan monocyte chemotacticprotein-1, matrixmetalloproteinase-9, tissue faktor (Tf), PAI-1, interleukin (IL)-1b, IL-6, macrophage migration inhibitionfactor (MIF), dan Tumor Necrosing factor (TNf)-a. Disamping itu insulin juga mempunyai efek anti apoptosis, protektif terhadap jantung. Efek insulin yang lain dan manfaat pemberian insulin dapat dilihat pada gambar dibawah ini.
Hiperglikemia Sebagai Penanda Luaran Klinik
Hiperglikemia pada pasien yang dirawat dirumah sakit merupakan keadaan yang cukup sering ditemukan. Kadar glukosa darah yang tinggi merupakan keadaan yang serius, walaupun sebelumnya tidak ditemukan riwayat diabetes. Adanya hiperglikemia merupakan pertanda penting buruknya luaran klinis (morbiditas maupun mortalitas) pasien, baik dengan atau tanpa riwayat diabetes sebelumnya. Hiperglikemia berbahaya terhadap berbagai sel dan sistem organ karena pengaruhnya terhadap sistem imun, dapat bertindak sebagai mediator inflamasi, mengakibatkan respon vaskular, dan respon sel otak. Penelitian Umpierrez et al (2002) merupakan contoh yang baik bagaimana hubungan antara kadar gula darah yang tinggi (hiperglikemia) dengan luaran klinis bagi penderita yang dirawat di rumah sakit. Penelitian retropektif tersebut menunjukan bahwa pasien yang dirawat dirumah sakit dengan hiperglikemia yang baru terdiagnosis mempunyai angka mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang telah menderita diabetes dan pasien normoglikemia (gula darah normal).
Hiperglikemik berdampak buruk terhadap luaran klinis karena dapat menyebabkan gangguan fungsi imun sehingga rentan terhadap infeksi karena adanya disfungsi fagosit , perburukan sistem kardiovaskuler, trombosis, peningkatan inflamasi, disfungsi endotel, stress oksidatif, dan kerusakan otak. Kejadian trombosis seringkali berhubungan dengan hiperglikemia. Hiperglikemia dapat menyebabkan penurunan aktivitas fibrinolitik plasma dan aktivitas aktivator plasminogen jaringan, peningkatan aktivitas inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1), dan peningkatan aktivitas trombosit . Stress oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada diabetes dan diduga sebagai salah satu penyebab penting dalam terjadinya komplikasi diabetes. Hiperglikemia juga merangsang inflamasi akut tampak dari terjadinya peningkatan petanda sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin-6 (IL-6). Peningkatan petanda sitokin inflamasi tersebut kemungkinan terjadi melalui induksi faktor transkripsional proinflamasi yaitu nuclear factor
(NF-β). Hiperglikemia akut juga dapat menyebabkan stressoksidatif dan peningkatan generasi stress oksigen reaktif akan mengaktifkan faktor transkipsional, faktor pertumbuhan dan mediator sekunder. Melalui jejas jaringan secara langsung atau melalui aktivasi mediator sekunder, stress oksidatif akibat hiperglikemia menyebabkan jejas sel dan jaringan.
Hiperglikemia akut juga sering dihubungkan dengan kerusakan sel saraf yang selanjutnya mengakibatkan iskemia otak. Kerusakan otak tersebut diperkirakan terjadi melalui peningkatan asidosis jaringan dan kadar laktat akibat peningkatan kadar glukosa darah. Stres oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada pasien diabetes melitus dan diduga merupakan salah satu penyebab terjadinya komplikasi terkait hiperglikemia.
Manfaat Terapi Insulin
Berdasarkan berbagai uji klinik, terbukti bahwa terapi insulin dapat memperbaiki luaran klinis pada pasien dengan hiperglikemia. Hal ini dapat dimengerti karena insulin, disamping dapat memperbaiki status metabolik terutama perbaikan kadar glukosa darah, juga mempunyai efek lain yang menguntungkan pasien seperti yang telah diuraikan diatas.
Infus insulin (glukosa-insulin-kalium) terbukti dapat memperbaiki luaran klinis pasien gawat yang dirawat diruangan terapi intensif akibat penyakit jantung atau stroke. Hal tersebut terutama disebabkan oleh penurunan angka kejadian kegagalan organ multipel akibat sepsis. Selain itu, penggunaan infus insulin juga dapat menurunkan mortalitas di rumah sakit secara keseluruhan, sepsis, gagal ginjal akut yang membutuhkan dialisis atau hemofiltrasi, jumlah transfusi darah sel darah merah, polineuropati, dan penurunan penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan serta lama perawatan di ruang intensif. Penggunaan infus insulin-glukosa secara intensif pada pasien infark miokard akut juga memperbaiki angka kematian jangka panjang. Hal serupa ditemukan pada pasien stroke. Pasien stroke dengan hiperglikemia ringan sampai sedang yang mendapatkan infus insulin ( GIK ) memiliki angka kematian yang lebih kecil dibandingkan pasien tanpa pemberian infus insulin GIK. Sementara itu, perbaikan luaran klinis pada pasien mungkin disebabkan oleh efek insulin terhadap perbaikan stres oksidatif dan pelepasan berbagai molekul proinflamasi yang dikeluarkan saat terjadi hiperglikemia akut.
Uji klinis belakangan menunjukan kendali glukosa darah yang terlalu ketat pada pasien kritis atau gawat medik yang dirawat diruang terapi intensif menunjukan angka kematian yang lebih tinggi. hal ini dikaitkan dengan kejadian hipoglikemia yang lebih sering terjadi pada pasien dengan sasaran glukosa darah yang lebih ketat. Buruknya luaran bukan dikaitkan secara langsung dengan terapi insulin, namun terletak pada sasaran terapi.
SUMBER : PERKUMPULAN ENDOKRINOLOGI INDONESIA PERKENI 2011. PETUNJUK PRAKTIS TERAPI INSULIN PADA PENDERITA DIABETES MELITUS.
