HIPOGLIKEMIK IATROGENIK : DEFINISI, DIAGNOSIS DAN PENGOBATAN

HIPOGLIKEMIK IATROGENIK

PENDAHULUAN 

Hipoglikemia pada pasien diabetes tipe I (DMT l) dan diabetes tipe 2 (DMT 2) merupakan faktor penghambat utama dalam mencapai sasaran kendali glukosa darah normal atau mendekati normal. Tidak ada definisi kendali glukosa darah yang baik dan lengkap tanpa menyebutkan bebas dari hipoglikemia. Dokter dan tenaga kesehatan yang lain harus memahami benar tentang hal ini dan pasien diabetes serta keluarganya harus diberi informasi tentang masalah hipoglikemia. Risiko hipoglikemia timbul akibat ketidaksempumaan terapi saat ini, di mana kadar insulin di antara dua makan dan pada malam hari meningkat secara tidak proporsional dan kemampuan fisiologis tubuh gagal melindungi batas penurunan glukosa darah yang aman.

Faktor paling utama yang menyebabkan hipoglikemia sangat penting dalam pengelolaan diabetes adalah ketergantungan jaringan saraf pada asupan glukosa yang berkelanjutan. Glukosa merupakan bahan bakar metabolisme yang utama untuk otak. Oleh karena otak hanya menyimpan glukosa (dalam bentuk glikogen) dalam jumlah yang sangat sedikit, fungsi otak yang normal sangat tergantung asupan glukosa dari sirkulasi. Gangguan pasokan glukosa yang berlangsung lebih dari beberapa menit dapat menimbulkan disfungsi sistem saraf pusat, gangguan kognisi dan koma.

Dalam keadaan puasa dan makan, istiahat dan aktivitas jasmani, masuknya glukosa ke sirkulasi serta ambilan dari sirkulasi sangat bervariasi. Untuk mempertahankan kadar glukosa plasma dalam rentang batas yang sempit terdapat mekanisme yang sangat peka dan terkolaborasi. Kadar glukosa plasma yang tinggi mengganggu keseimbangan air di jaringan, menimbulkan glukosuria dan meningkatkan glikosilasi jaringan, sebaliknya kadar yang terlalu rendah menyebabkan disfungsi otak, koma dan kematian. Pada individu normal yang sehat, hipoglikemia yang sampai menimbulkan gangguan kognitif yang bermakna tidak terjadi karena mekanisme homeostasis glukosa endogen berfungsi dengan efektif. Secara klinis masalah hipoglikemia timbul karena pada diabetes dan akibat terapi mekanisme homeostasis endogen tersebut terganggu.

---

DEFINISI, DIAGNOSIS DAN KLASIFIKASI

Definisi dan Diagnosis 

Hipoglikemia secara harfiah berarti kadar glukosa darah di bhwah harga normal. Walaupun kadar glukosa plasma puasa pada orang nomal jarang melampaui 99 mg%(5,5 mmo/L), tetapi kadar kurang dari 108 mg% (6 mmol./L) masih dianggap normal. Kadar glukosa plasma kira-kira 10% lebih tinggi dibandingkan dengan kadar glukosa darah keseluruhan (whole blood) karena eritrosit mengandung kadar glukosa yang relatif lebih rendah. Kadar glukosa arteri lebih tinggi dibandingkan dengan vena, sedang kadar glukosa darah kapiler di antara kadar arteri dan vena.

Pada individu normal sesudah puasa semalam kadar glukosa darah jarang lebih rendah dari 4 mmoL/l, tetapi kadar kurang dari 50 mg% (2,8 mmol/L) pernah dilaporkan dijumpai sesudah puasa yang berlangsung lebih lama. Hipoglikemia spontan yang patologis mungkin terjadi pada tumor yang mensekresi insulin atau insulin-like growth factor (IGF). Dalam hal ini diagnosis hipoglikemia ditegakkan bila kadar gukosa kurang dari 50 mg% (2.8 mmol/L) atau bahkan kurang dari 40 mg% (2 mmol/L). Walaupun demikian berbagai studi fisiologis menunjukkan bahwa gangguan fungsi otak sudah dapat terjadi pada kadar glukosa darah 55 mgo/o (3 mmo/l). Lebih lanjut diketahui bahwa kadar glukosa darah 55 mgo/o (3 mmoVl-) yang terjadi berulangkali merusak mekanisme proteksi endogen terhadap hipoglikemia yang lebih berat. Respon regulasi non-pankreas terhadap hipoglikemia dimulai pada kadar glukosa darah 63-65 mg% (3,5-3,6 mmol/l). Oleh sebab itu, dalam konteks terapi diabetes, diagnosis hipoglikemia ditegakkan bila kadar glukosa plasma kurang dari sama dengan 63 mg% (3,5 mmol./L).

Klasilikasi Pada diabetes, hipoglikemia juga sering didefinisikan sesuai dengan gambaran klinisnya. Hipoglikemia akut menunjukkan gejala dan Triad Wipple merupakan panduan klasifikasi klinis hipoglikemia yang bermanfaat. Triad tersebut meliputi: a. keluhan yang menunjukkan adanya kadar glukosa darah plasma yang rendah, b. kadar glukosa darah yang rendah (kurang dari 3 mmol/L hipoglikemia pada diabetes), dan c. hilangnya secara cepat keluhan-keluhan sesudah kelainan biokimiawi dikorekasi. Akan tetapi pasien diabetes (dan insulinoma) dapat kehilangan kemampuannya untuk menunjukkan atau mendeteksi keluhan dini hipoglikemia. Dengan menambah kriteria klinis pada pasien diabetes yang mendapat terapi, hipoglikemia akut dibagi menjadi hipoglikemia ringan, sedang dan berat (Tabel 1).

TABEL 1. KLASIFIKASI KLINIS HIPOGLIKEMIK AKUT
1	Ringan	Simtomatik, dapat diatasi sendiri, tidak ada gangguan aktivitas sehari-hari yang nyata
2	Sedang	Simtomatik, dapat diatasi sendiri, menimbulkan gangguan aktivitas sehari-hari yang nyata
3	Berat	Sering (tidak selalu) tidak simtomatik, karena gangguan kognitif pasien tidak mampu mengatasi sendiri 1. Membutuhkan pihak ketiga tetapi tidak memerlukan terapi parenteral 2. Membutuhkan terapi parenteral (glukagon intramuskular atau glukosa intravena) 3. Disertai dengan koma atau kejang

---

EPIDEMIOLOGI

Karena definisi yang digunakan berbeda perbandingan kekerapan kejadian hipoglikemia dari berbagai studi harus dilakukan dengan hati-hati. Sangat bermanfaat untuk mencatat kekerapan kejadian hipoglikemia agar pengaruh berbagai regimen terapi terhadap timbulnya hipoglikemia dan ciri-ciri klinik yang menyebabkan pasien berisiko dapat dibandingkan. Dalam the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) yang dilaksanankan pada pasien diabetes tipe 1, kejadian hipoglikemia berat tercatat pada 60 pasien/tahun pada kelompok yang mendapat terapi insulin intensif dibandingkan dengan 20 pasien/tahun pada pasien yang mendapat terapi konvensional. Sebaliknya, dengan kriteria yang berbeda kelompok the Duusseldorf mendapat kejadian hipoglikemia berat didapatkan pada 28 dengan terapi insulin intensif dan 17 dengan terapi konvensional. Walaupun tidak menyenangkan, hipoglikemia yang ringan seringkali hanya dianggap sebagai konsekuensi terapi menurunkan glukosa yang tidak dapat dihindari. Walaupun demikian, hipoglikemia ringan tidak boleh diabaikan, karena potensial dapat diikuti kejadian hipoglikemia yang lebih berat.

---

PENYEBAB HIPOGLIKEMIA

Pada pasien diabetes hipoglikemia timbul akibat peningkatan kadar insulin yang kurang tepat, baik sesudah penyuntikan insulin subkutan atau karena obat yang meningkatkan sekresi insulin seperti sulfonilurea. Oleh sebab itu dijumpai saat-saat dan keadaan tertentu di mana pasien diabetes mungkin akan mengalami kejadian hipoglikemia. Sampai saat ini pemberian insulin masih belum sepenuhnya dapat menirukan (mimicking) pola sekresi insulin yang fisiologis. Makan akan meningkatkan kadar glukosa darah dalam beberapa menit dan mencapai puncak sesudah 1 jam. Bahkan insulin yang bekerjanya paling cepat (insulin analog rapid-acting) bila diberikan subkutan belum mampu menirukan kecepatan peningkatan kadar puncak tersebut dan berakibat menghasilkan puncak konsentrasi insulin 1-2 jam sesudah disuntikkan. Oleh sebab itu pasien rentan terhadap hipoglikemia sekitar 2 jam sesudah makan sampai waktu makan yang berikutnya. Oleh sebab itu waktu dimana risiko hipoglikemia paling tinggi adalah saat menjelang makan berikutnya dan malam hari.

Hampir setiap pasien yang mendapat terapi insulin, dan sebagian besar pasien yang mendapat sulfonilurea, pernah mengalami keadaan di mana kadar insulin di sirkulasi tetap tinggi sementara kadar glukosa darah sudah di bawah normal. Untuk menghindari timbulnya hipoglikemia pada pasien perlu diajarkan bagaimana menyesuaikan penyuntikan insulin dengan waktu dan jumlah makanan (karbohidrat), pengaruh aktivitas jasmani terhadap kadar glukosa darah, tanda-tanda dini hipoglikemia dan cara penanggulangannya. Risiko hipoglikemia terkait dengan penggunaan sulfonilurea dan insulin dapat dilihat dalam gambar 1.

Pada pasien diabetes tipe 2 kejadian hipoglikemia berat jauh lebih sedikit. Dari the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), pada kadar HbAlc yang setara dengan DCCT dalam 10 tahun pertama kejadian hipoglikemia berat dengan terapi klorpropamid timbul pada 0,4 persen, glibenklamid 0,6 persen dan insulin 2,3 persen (Gambar 1). Kejadian hipoglikemia berat juga meningkat dengan penggunaan insulin yang makin lama.

Gambar 1. Risiko hipoglikemia berat terkait dengan berbagai terapi diabetes (Heler,2003)

TABEL II . Berbagai faktor yang merupakan predisposisi atau mempresipitasi hipoglikemia adalah:
1 .	Kadar insulin berlebihan -          Dosis berlebihan: kesalahan dokter farmasi. pasien: ketidak sesuaian dengan kebutuhan pasien atau gaya hidup; deliberate overdose (factitious hipoglikemia) -          Peningkatan bioavailibilitas insulin: absorbsi yang lebih cepat (aktivitas jasmani, suntik di perut. perubahan ke hormon insulin: antibodi insulin; gagal ginjal klearance insulin berkurang),'honeymoon' periode
2.	Peningkatan sensitivitas insulin -          Defisiensi hormon counter regulatory ; penyakit Addison; hipopiruitarisrne -          Penurunan berat badan -          Latihan jasmani, postpartum; variasi siklus menstruasi
3.	Asupan karbohidrat kurang -          Makan tertunda atau lupa, porsi makan kurang -          Diet slimming, anorexia nervosa -          Muntah, gastroparesis -          Menyusui
4.	Lain-lain -          Absorbsi yang cepat, pemulihan glikogen otot -          Alkohol, obat (salisilat, sulfonamid meningkatkan kerja sulfonilurea; penyekat B non-selektif; pentamidin)

---

PROTEKSI FISIOLOGIS MELAWAN HIPOGLIKEMIA 

Mekanisme Kontra Regulator, Giukagon dan epinefrin merupakan dua hormon yang disekresi pada kejadian hipoglikemia akut. Glukagon hanya bekerja di hati. Glukagon mula-mula meningkatkan glikogenolisis dan kemudian glukoneogenesis. Epinefrin selain meningkatkan glikogenolisis dan glukoneogenesis di hati juga menyebabkan lipolisis di jaringan lemak serta glikogenolisis dan proteolisis di otot. Gliserol hasil lipolisis, serta asam amino (alanin dan aspartat) merupakan bahan baku Precursor glukoneogenesis hati (Gambar 2).

Gambar 2. Pengaruh metabolik respons kontra regulator terhadap hipoglikemia akut. Glukagon yang bekerja di hati dan epinefrin yang bekerja di hati, jaringan lemak dan otot merupahan dua hormon utama yang berperan dalam mekanisme kontra regulator pada hipoglikemia akut. Growth hormone dan kortisol berperan pada hipoglikemia yang berlangsung lama (Heller, 2003).

Epinefrin juga meningkatkan glukoneogengsis di ginjal, yang pada keadaan tertentu merupakan 25% produksi glukosa tubuh. Pada keadaan hipoglikemia yang berat, Walupun kecil hati juga menunjukkan kemampuan otoregulasi. Kortisol dan growth hormon berperan pada keadaan hipoglikemia yang berlangsung 1ama, dengan cara melawan kerja insulin dijarigan perifer (lemak dan otot) serta meningkatkan glukoneogenesis. Defisiensi growth hormone (panhipopituitarisme) dan kortisol (penyakit Addison) pada individu menimbulkan hipoglikemia yang umumnya ringan

Bila sekresi glukagon dihambat secara farmakologis, pemulihan kadar glukosa setelah hipoglikemia yang diinduksi insulin (insulin-induced hipogIikemia) berkurang sekitar 40%. Bila sekresi glukagon dan epineffin dihambat sekaligus pemulihan glukosa tidak terjadi. Se1 beta pankreas terhadap hipoglikemia adalah dengan menghambat sekresi insulin dan turunnya kadar insulin di dalam sel beta berperan dalam sekresi glukagon oleh sel alfa

Studi eksperimental pada hewan menunjukkan bahwa respons fisiologi utama terhadap hipoglikemia terletak di neuron hipotalamus ventromedial (VMH). Neuron-neuron di VMH responsif terhadap glukosa, sebagian menjadi aktif bila kadar glukosa meningkat, sebagian responsif terhadap hipoglikemia. Neuron-neuron tersebut diproyeksikan ke area yang bekaitan dengan aktivasi pituitari-adrenal dan sistim simpatis. Tampaknya respon fisiologi utama terhadap hipoglikemia terjadi sesudah neuron-neuron di VMH yang sensitif terhadap giukosa teraktivasi dan kemudian mengaktifkan sistim saraf otonomik dan melepaskan hormon-hormon kontra regulator Gambar 3.1.

Gambar 3. Komponen utama respons simpatis dan counter-regulatory terhadap hipoglikemia (Heller, 2003)

---

KELUHAN DAN GEJALA HIPOGLIKEMIA

Faktor utama mengapa hipoglikemia menjadi penting dalam pengelolaan diabetes adalah ketergantungan jaringan saraf terhadap asupan glukosa yang terus-menerus. Gangguan (interruption) asupan glukosa yang berlangsung beberapa menit menyebabkan gangguan fungsi sistim saraf pusat (SSP), dengan gejala gangguan kognisi, bingung (confusion), dan koma. Seperti jaringan yang lain, jaringan saraf dapat memanfaatkan sumber energi altematif, yaitu keton dan laktat. Pada hipoglikemia yang disebabkan insulin, konsentrasi keton di plasma tertekan dan mungkin tidak mencapai kadar yang cukup di SSP, sehingga tidak dapat dipakai sebagai sumber energi alternatif.

Pada individu yang mengalami hipoglikemia, respon fisiologis terhadap penurunan glukosa darah tidak hanya membatasi makin parahnya perubahan metabolisme glukosa, tetapi juga manghasilkan berbagai keluhan dan gejala yang khas. Petugas kesehatan, pasien dan keluarganya belajar mengenal keluhan dan gejala tersebut sebagai episode hipoglikemia dan dapat segera melakukan tindakan-tindakan koreksi dengan memberikan glukosa oral atau bentuk karbohrdrat'refned' yang lain. Kemampuan mengenal gejala awal sangat penting bagi pasien diabetes yang mendapat terapi insulin yang ingin mencapai dan mempertahankan kadar glukosa darah normal atau mendekati normal. Terdapat keragaman keluhan yang menonjol diantara pasien maupun pada pasien itu sendiri pada waktu yang berbeda. Walaupun demikian pada umumnya keluhan biasanya timbul dalam pola tertenfu, sesuai dengan komponen fisiologis dan respon fisiologis yang berbeda (Tabel 3).

Tabel 3. Keluhan dan gejala hipoglikemik akut pada pasien DM yang sering dijumpai
Otonomik	Neuroglikopenik	Malaise
-          Berkeringat       -          Jantung berdebar      -          Tremor      -          Lapar	-          Bingung (confusion)       -          Mengantuk       -          Sulit berbicara       -          lnkoordinasi       -          Perilaku yang berbeda       -          Gangguan visual       -          Parestesi	-          Mual       -          Sakit kepala

Pada pasien diabetes yang masih relatif baru, keluhan dan gejala yang terkait dengan gangguan sistim saraf otonomik seperti palpitasi, tremor, atau berkeringat lebih menonjol dan biasanya mendahului keluhan dan gejala disfungsi serebral yang disebabkan oleh neroglikopeni, seperti gangguan konsentrasi atau koma. Sakit kepala dan mual mungkin bukan merupakan keluhan malaise yang khas. Pada pasien diabetes yang lama intensitas keluhan otonomik cenderung berkurang atau menghilag. Ha1 tersebut menunjukkan kegagalan yang progresif aktivasi sistem saraf otonomik.

Pengenalan Hipoglikemia. Respons pertama pada saat kadar glukosa darah turun di bawah normal adalah peningkatan akut sekresi hormon caunter-regulatory (glukagon dan epinefrin); batas kadar glukosa tersebut adalah 65-68 mg% (3,6-3,8 mmol/L). Lepasnya epinefrin menunjukkan aktivasi sistem simpatoadrenal. Bila glukosa darah tetap turun sampai 3,2 mmo/L, gejala aktivasi otonomik mulai tampak. Fungsi kognisi, yang diukur dengan kecepatan reaksi dan berbagai fungsi psikomotor yang lain, mulai terganggu pada kadar glukosa 3 mmol/l. Pada individu yang masih memiliki kesiagaan (awareness) hipoglikemia, aktivasi sistem simpatoadrenal terjadi sebelum disfungsi serebral yang bermakna timbul. Pasien-pasien tersebut tetap sadar dan mempunyai kemampuan kognitif yang cukup untuk melakukan tindakan koreksi yang diperlukan.

---

HIPOGLIKEMIA YANG TTDAK DISADARI (UNAWARENESS) 

Kegagalan Respons Proteksi Fisiologis dan Timbulnya Hipoglikemia yang Tidak Disadari. 

Walaupun dengan derajat yang berbeda-beda, hampir semua pasien diabetes yang mendapat terapi insulin mengalami gangguan pada mekanisme proteksi terhadap hipoglikemia yang berat. Pada pasien DMT 2 gangguan tersebut umumnya ringan. Pada saat diagnosis DM dibuat, respons glukagon terhadap hipoglikemia umumnya norrnal. Pada pasien DMT 1 mulai turun sesudah menderita diabetes 1-2 tahun, dan sesudah 5 tahun hampir semua pasien mengalami gangguan atau kehilangan respon. Penyebabnya sampai saat ini belum diketahui dengan pasti, tetapi tampaknya tidak berkaitan dengan neuropati otonomik atau kendali glukosa darah yang ketat. Sel a secara selektif gagal mendeteksi adanya hipoglikemia dan tidak dapat menggunakan hipoglikemia sebagai rangsangan untuk mensekresi glukagon, walaupun sekresi yang glukagon masih dapat dirangsang oleh perangsang lain seperti alanin. Hipotesis yang paling meyakinkan adalah gangguan tersebut timbul akibat terputusnya pdracrine-insulin cross-tolk di dalam islet cell, akibat produksi insuLin endogen yang turun. Pada diabetes yang sudah lama sering dijumpai respon simpatoadrenal yang berkurang walaupun dengan tingkat gangguan yang bervariasi. Respons epinefrin terhadap rangsang yang 1ain, seperti latihan jasmani tarnpaknya nonnal. Seperti pada gangguan respons glukagon, kelainan tersebut merupakan kegagalan mengenal hipoglikemia yang selekif. Pasien diabetes dengan respon glukagon dan epinefrin yang berkurang paling rentan terhadap hipoglikemia. Hal tersebut terkait dengan hipoglikemia yang tidak disadari karena hilangnya glucose counter regulation dan gangguan respons simpatoadrenal.

Hipoglikemia yang Tidak Disadari. Hipoglikemia yang tidak disadari merupakan masalah yang sering terjadi pada pasien diabetes yang mendapat terapi insulin. Segi epidemiologis melaporkan sekitar sekitar 25 persen pasien DMT I mengalami kesulitan mengenal hipoglikemia yang menetap atau beselang-seling (intermittent). Kemampuan mengenal hipoglikemia mungkin tidak absolttte, dan keadaan hipoglikemia unawareness yang parsial juga dijumpai. Dari sekitar 25 persen pasien yang sebelumnya menyatakan dirinya tidak mengalami hipoglkemia unawareness ternyata waktu menjalani tes gagal mengenal hipoglikemia. Bila didapatkan hipoglikemia yang tidak disadari kemungkinan pasien mengalami episode hipoglikemia yang berat 6-7 kali lipat; peningkatan tersebut juga terjadi pada terapi standar. Pada pasien-pasien tersebut selayaknya tidak diberi terapi intensif, tidak diijinkan untuk memiliki ijin mengemudi, dan mungkin juga tidak diperkenankan untuk menjalankan pekerjaan-pekerjaan tertentu. Keluarga pasien selayaknya juga diberitahu tentang kemungkinan terjadinya hipoglikemia berat dan cara penanggulangannya. Berbagai keadaan klinis yang terkait dengan hipoglikemia yang tidak disadari dapat dilihat dalam tabel 4.

Tabel 4. Keadaan klinis yang terkait dengan hipoglikemik yang tidak disadari
Keadaan klinis		Kemungkinan
	Diabetes yang lama	Tidak diketahui Hipoglikemia yang berulang merusak neuron yang glukosensitif
	Kendali metabolik yang ketat	Regulasi transport glukosa neuronal yang meningkat Peningkatan kartisol dengan akibat gangguan utama jalut transmisi neuron
	Alkohol	Penekanan respon anatomi perifer Gangguan kognisi
	Episode noktural	Tidur menyebabkan gejala hipoglikemik yang tidak disadari Posisi berbaring mengurangi respon simpatoadrenal Kemampuan abstrak belum cukup
	Usia muda	Perubahan  perilaku Gangguan kognisi
	Usia lanjut	Respon anatomik berkurang Sensitifitas adrenergik berkurang

Alkohol. Pasien dan kerabatnya harus diberi informasi tentang potensi bahaya alkohol. Alkohol meningkatkan kerentanan terhadap hipoglikemia dengan cara menghambat glukoneogenesis dan mengurangi hipoglikemia awareness. Episode hipoglikemia sesudah minum alkohol mungkin lebih lama dan berat, dan mungkin karena dianggap mabuk hipoglikemia tidak dikenali oleh pasien atau kerabatnya.

Usia Muda dan Usia Lanjut. Pasien diabetes anak remaja dan usia lanjut rentan terhadap hipoglikemia. Anak umumnya tidak dapat mengenal atau melaporkan keluhan hipoglikemia dan kebiasaan makan yang kurang teratur serta aktivitas jasmani yang sulit diramalkan menyebabkan hipoglikemia menjadi masalah yang'besar bagi anak. Otak yang sedang tumbuh sangat rentan terhadap hipoglikemia. Episode hipoglikemia yang berulang, terutama yang disertai kejang dapat mengganggu kemampuan intelektual anak di kemudian hari. Keluhan hipoglikemia pada usia lanjut sering tidak diketahui, dan mungkin dianggap sebagai keluhan-keluhan pusing (dizzy spelt) atau serangan iskemia yang sementara (transient ischemic attact).Hipoglikemia akibat sulfonilurea tidak jarang, terutama sulfonilurea yang bekerja lama seperti glibenklamid. Pada usia lanjut respons otonomik cenderung turun dan sensitifitas perifer epinefrin juga berkurang. Pada otak yang menua gangguan kognitif mungkin terjadi pada hipoglikemia yang ringan. Pada anak dan usia lanjut sasaran kendali glikemia sebaiknya tidak terlalu ketat dan oleh sebab itu dosis insulin perlu disesuaikan. Lebih lanjut disarankan agar sulfonilurea yang bekerja lama tidak digunakan pada pasien DMT 2 yang berusia lanjut. Obat penghambat beta (beta-blocking agents) yang tidak selektif sebaiknya tidak digunakan karena menghambat lepasnya glukosa hati yang dimediasi oleh reseptor B2, penghambat B yang selektif dapat digunakan dengan aman

---

TERAPI HIPOGLIKEMIA PADA DIABETES 

• Glukosa Oral. 
• Sesudah diagnosis hipoglikemia ditegakkan dengan pemeriksaan glukosa darah kapiler, 10-20 g glukosa oral harus segera diberikan. Idialnya dalam bentuk tablet, jelly, atau 150-200 ml minuman yang mengandung glukosa seperti jus buah segar dan non diet cola. Sebaiknya coklat manis tidak diberikan karena lemak dalam coklat dapat menghambat absorbsi giukosa. Bila belum ada jadwal makan dalam 1-2 jam perlu diberikan tambahan 10-20 g karbohidrat kompleks. Bila pasien mengalami kesulitan menelan dan keadaan tidak terlalu gawat, pemberian madu atau gel giukosa lewat mukosa rongga mulut (buccal) mungkin dapat dicoba.
• Glukagon Intramuskular. 
• Glukagon 1 mg intramuskular dapat diberikan oleh tenaga nonprofesionai yang terlatih dan hasilnya akan tampak dalam 10 menit. Kecepatan kerja glukagon tersebut sama dengan pemberian glukosa infavena. Bila pasien sudah sadar pemberian giukagon harus diikuti dengan pemberian glukosa oral 20 g dan dilanjutkan dengan pemberian 40 g karbohidrat dalam bentuk tepung untuk mempertahankan pemulihan. Pada keadaan puasa yang panjang atau hipoglikemia yang diinduksi alkohol, pemberian glukagon mungkin tidak efektif. Efektifitas glukagon tergantung dari stimulasi glikogenolisis yang terjadi.
• Glukosa Intravena. 
• Glukosa intravena harus diberikan dengan berhati- hati. Pemberian glukosa dengan konsentrasi 50% terlalu toksik untuk jaringan dan 75-100 ml glukosa 20% atau 150-200 ml gtukosa 10% dianggap lebih aman. Ekstravasasi glukosa 50% dapat menimbulkan nekrosis yang memerlukan amputasi.

---

KESIMPULAN

• Untuk mencegah timbulnya komplikasi menahun, ancaman timbulnya hipoglikemia merupakan faktor Limitasi utama dalam kendali glikemi pada pasien DMT I dan DMT 2 yang mendapat terapi insulin. Dengan mengenal gejala awal hipoglikemia pasien dan keluarga dapat mencegah kejadian hipoglikemia yang lebih berat. Ketidakmampuan pasien mengenal gejala dini hipoglkemia (hipoglikemia unawareness) menyebabkan pasien rentan terhadap tcejadian hipogtike mia. Hipoglycemia unawareness timbul akibat gangguan respon fisiologis simpatoadrenal dan sekresi glukagon yang sering didapatkan pada pasien diabetes yang mendapat terapi insulin. Hipoglikemia akut harus segera diterapi dengan pemberian glukosa oral 10-20 g dalam bentuk larutan. Bila glukosa oral tidak dapat diberikan, pemberian glukagon I mg i.m atau 75-100 m1 larutan glukosa intravena 20 persen merupakan terapi yang efektif.

---

Diabetes pada usia lanjut : proses terjadinya

DIABETES MELITUS PADA USIA LANJUT

PENDAHULUAN

Umur merupakan salah faktor yang sangat penting dalam pengaruhnya terhadap prevalensi diabetes maupun gangguan toleransi glukosa. Dalam studi epidemiologi, baik yang dilakukan secara cross-sectional maupun longitudinal, menunjukkan bahwa prevalensi diabetes maupun gangguan toleransi glukosa naik bersama bertambahan umur, dan membentuk suatu plateau dan kemudian menurun. Waktu terjadinya kenaikan dan kecepatan kenaikan prevalensi tersebut serta pencapaian puncak dan penurunannya sangat bervariasi diantara studi yang pernah dilakukan. Namun demikian tampaknya para peneliti mensepakati bahwa kenaikan prevalensi didapatkan mulai sejak awal masa dewasa. WHO menyebutkan bahwa setelah seseorang mencapai umur 30 tahun, maka kadar glukosa darah akan naik 1-2 mg persen/tahun pada saat puasa dan akan naik sekitar 5,6-13 mg% pada 2 jam setelah makan. Berdasarkan hal tersebut tidaklah mengherankan apabila umur merupakan fahor utama terjadinya kenaikan prevalensi diabetes serta gangguan toleransi glukosa. Dalam dua dekade terakhir ini dari pengamatan berbagai peneliti tentang perkembangan penduduk dunia, jumlah usia lanjut semakin bertambah.

Pada saat ini statistik penduduk dunia menunjukkan bahwa jumlah usia lanjut umur 65 tahun atau lebih, berjumlah sekitar 450 juta jiwa (7 % dari jumlah total penduduk dunia). Diperkirakan bahwa jumlah tersebut pada tahun 2025 dapat mencapai dua kali lipat jumlah saat ini. Dari beberapa hasil penelitian yang pernah dilakukan, usia lanjut yang mengalami gangguan toleransi glukosa mencapai sekitar 50-92 persen. Dapat dibayangkan bahwa dengan laju kenaikan jumlah penduduk usia lanjut yang semakin cepat, maka prevalensi pasien ganguan toleransi glukosa dan diabetes usia lanjut akan meningkat lebih cepat pula. Yang menjadi pertanyaan sekarang : Apakah pengelolaan diabetes yang timbul pada usia lanjut sama dengan diabetes yang telah diderita sejak usia muda? Hal ini perlu difikirkan dan dicermati mengingat bahwa populasi ini umumnya telah disertai dengan berbagai penurunan baik fisis, psikis maupun finansial dengan segala akibat-akibatnya.

---

TUA DAN PROSES MENUA

Menjadi tua atau menua (aging) adalah suatu keadaan yang terjadi karena suatu proses yang disebut proses menua. Proses menua merupakan fenomena universal, yang kecepatannya atau laju prosesnya bervariasi dari satu ke lain individu. Perbedaan ini dipengaruhi oleh faktor-faktor endogen (genetis dan biologis) serta faktor- faktor eksogen (lingkungan,, gizi, pola dan gaya hidup, sosial, budaya, ekonomi dan penyakit). Menua adalah proses sepanjang hidup, yang dimulai sejak permulaan kehidupan itu sendiri, tidak dimulai dari umur 55 tahun, atau umur 60 tahun, atau dari umur 65 tahun sebagai batas umur usia lanjut menurut WHO. Oleh karena itu proses menua merupakan suatu proses sepanjang hidup, yang dimulai dari sejak kehidupan janin, berkembang ke kehidupan bayi, balita, anak-anak, remaja, dewasa muda, dewasa fua, dan akhimya proses menua ini akan sampai pada segmen akhir kehidupan. Segmen akhir kehidupan menurut Krammer dan Schrier dibagi menjadi tiga subkelas, yaitu kelas young old,umur antara 65-74 tahun, kelas aged (old) : umur antara 75-84 tahun, dan yang terakhir oldest old atau extreme aged ialah mereka yang berumur lebih dari 84 tahun.

Proses menua yang berlangsung sebelum umur 30 tahun, akan berjalan bersama dengan proses-tumbuh kembang yang bersifat lebih dominan. Kedua proses yang berjalan bersama ini akan mengakibatkan perubahan anatomis, fisiologis, dan biokimiawi menuju suatu titik kehidupan maksimal sebagai seorang manusia pada puncak kehidupan produktif. Proses menua yang berlangsung sesudah umur 30 tahun akan mengakibatkan perubahan-perubahan anatomis, fisiologis dan biokimiawi juga, tetapi menuju jalan penurunan kualitas hidup sebesar 1% tiap tahun. Selanjutnya Millo mengatakan bahwa proses menua ini mengubah seorang dewasa sehat menjadi seorang tua yang rapuh (frait), yang mengalami penurunan dari hampir seluruh sistem fisiologis tubuh. Penurunan ini akan meningkatkan kerentanan tubuh terhadap penyakit, dan akhinya meninggal dunia. Pada usia 60 tahun, proses menua berjalan lebft cepat, sehingga memperlihatkan penurunan fisik yang tampak progresif. Menua, karakteristis ditandai oleh kegagalan tubuh dalam mempertahankan homeostasis terhadap suatu stres walaupun stres tersebut masih dalam batas-batas fisiologis. Kegagalan mempertahankan homeostasis akan menurunkan ketahanan tubuh untuk hidup dan mengakibatkan meningkatnya kemudahan kerusakan pada diri individu tersebut. Tiga fakta yang penting dalam biologi menua yaitu: pertama sifatnya yang universal (semua yang hidup dimanapun juga akan mengalaminya), kedua deteriorative (makin lama akan makin memburuk), dan yang ketiga walaupun memburuk tidak menyebabkan berhentinya fungsi suatu sistem secara total.

Tua adalah suatu keadaan yang dapat dipandang dari tiga sisi, yaitu sisi kronologis, biologis, dan psikologis. Sesuatu dianggap atau dipandang tua apabila dinyatakan telah berumur lama. Hal tersebut pertama kali dilontarkan oleh Weismann pada tahun 1882, kemudian dipelajari oleh Pearl tahun 1928 dan Wartin tahun 1929 , dan muncul kemudian theories related to wear and tear. WHO memberikan defurisi bahwa seseorang disebut tua atau usia lanjut apabila orang tersebut secara kronologis telah berumur 65 tahun atau lebih. Seseorang yang belum berumur 65 tahun, tetapi secara fisik sudah tampak setua usia 65 tahun karena suatu stres emosional, maka orang tersebut masuk dalam defenisi tua psikologis; lain halnya apabila seseorang tampak tua karena menderita suatu penyakit kronik, maka orang tersebut termasuk tua fisik. Cox mengatakan bahwa tua kronologis disebut menua primer dan yang lainnya disebut menua sekunder. Seperti telah disebutkan sebelumnya, Miller mengatakan bahwa proses menua adalah suatu proses yang mengubah seorang dewasa sehat menjadi seorang tua yang bersifat rapuh. Apa yang terjadi dan apa yang bisa menyebabkan keadaan seperti itu, sampai saat ini belum ada satu teori ataupun pembuktian yang dapat menerangkan dengan jelas. Lebih dari 200 teori menua yang pernah diajukan, namun sekarang tinggal beberapa saja yang masih banyak pendukungnya, antata lain adalah: 1. Teori radikal bebas Harmon, 2. Teori glikosilasi Monnier, 3. Teori laju reparasi DNA Hart dan Setlow, merupakan hasil penelitian Hart dan Setlow, 4. Teori pemendekan telomer Hastie dkk, 5. Teori mutasi DNA mitokondria (mtDNA), mengatakan bahwa telah lama diduga kalau metabolisme energi dan nutrisi yang berlangsung dalam mitokondria berperan penting dalam proses menua.

Manusia dapat dipandang sebagai suatu mesin dengan kehebatan susunan dan ketahanannya. Namun suatu mesin yang tanpa henti hentinya menunaikan tugas yang menjadi bebannya, cepat atau lambat akhirnya akan mengalami penyusutan, dan akhirnya cacat. Tingkat kecacatan atau kerusakan yang terjadi pada suatu mesin tergantung kompleksitas komposisi mesin tersebut. Derajat paling rendah adalah kerusakan yang tidak dapat dielakkan karena umur suatu bahan dasar dari salah satu komponen, sedangkan tingkat tertinggi adalah kerusakan dari beberapa komponen mesin yang mengampu satu fungsi. Demikian pula yang terjadi pada proses menua, ada tiga tingkatan sampai terjadinya kecacatan atau kerusakan. Kerusakan yang pertama pada tingkat sel, kedua pada tingkat jaringan, dan akhirnya pada tingkat organ. Tingkat kerusakan tertinggi pada apabila terjadi pada berbagai organ yang mengampu satu fungsi. Salah satu contoh yang dapat diibaratkan fungsi pada suatu mesin adalah fungsi homeostasis glukosa.

Toleransi tubuh terhadap glukosa merupakan manifestasi dari tanggung jawab beberapa komponen tubuh yang mengampu satu fungsi, yaitu fungsi ambilan glukosa. Komponen yang dimaksud di atas adalah sel-sel beta pankreas yang menghasilkan homron insulin, sel-sel jaringan target yang menggunakan glukosa, sistem lain seperti sistem saraf dan peran hormon-hormon lain yang diproduksi oleh berbagai organ seperti glukagon, kortikosteroid, epinefrin dan lain sebagainya. Walaupun demikian kompleksnya fungsi homeostasis glukosa tersebut, tetapi tubuh selalu berusaha untuk mempertahankannya. Namun demikian, seperti halnya mesin, akhirnya terjadi kecacatan yang dapat kita amati dengan timbulnya apa yang disebut gangguan toleransi glukosa (GTG). Dikatakan bahwa 50-92% usia lanjut menderita GTG. Gangguan toleransi glukosa yang timbul pada usia lanjut tersebut, ada yang masuk kriteria toleransi glukosa terganggu, ada yang masuk kriteria diabetes melitus. Hal tersebut menggambarkan adanya penurunan kemampuan ambilan glukosa oleh sel-sel jaringan sasaran, khususnya otot rangka. Seperti disebutkan dalam teori-teori proses menua sebelumnya, kemampuan ambilan glukosa ini tidak lepas dari peran mitokondria, yang merupakan pusat metabolisme energi. Dampak yang ditimbulkan oleh penurunan kemampuan ambilan glukosa tersebut adalah terjadinya kelambatan pembentukan molekul ATP (adenosintrifosfat) sebagai energi siap pakai. Hal ini akan mengakibatkan kelambatan aktivitas dalam sel, jaringan dan akhirnya organ dan manifestasinya dapat terlihat dari penampilan seorang usia lanjut, karena penurunan fungsi sistem muskuloskeletal, neuro-muskuler, dan berbagai penurunan fungsi sistem lain, seperti sistem kardiovaskular dan respirasi.

Proses manua yang berjalan setelah seseorang berusia 30 tahun, secara fisik memberikan akibat terhadap susunan komposisi tubuh. Pada saat umur di bawah 30 tahun, tubuh terdiri atas 61 % air, 19%  sel solid, 14% lemak, 6%  tulang dan mineral. Pada usia lebih dari 65 tahun, komposisi tubuh tersebut berubah menjadi air 53%, sel solid l2%, lemak 30%, sedangkan tulang dan mineral menurun 1% sehingga tinggal 5%. Perubahan fisik karena perubahan komposisi tubuh yang menyertai pertambahan umur umumnya bersifat fisiologis, seperti kulit yang keriput, turunnya tinggi badan, berat badan, kekuatan otot, daya lihat, daya dengar, kemampuan berbagai rasa (senses), dan penurunan fungsi berbagai organ termasuk apa yang terjadi terhadap fungsi homeostasis glukosa.

---

TUA DAN PERUBAHAN HOMEOSTASIS GLUKOSA

Secara garis besar kadar glukosa darah pada orang dewasa normal merupakan manifestasi dari kemampuan sekresi insulin oleh pankreas dan kemampuan ambilan glukosa oleh sel-sel jaringan sasaran. Pada situasi tertentu kadar glukosa darah dipengaruhi oleh berbagai hal, seperti proses glukogenolisis pada saat puasa, glukoneogenesis apabila diperlukan sumber tenaga tambahan karena sumber tenaga dari karbohidrat tidak dapat memenuhi kebutuhan.

Gangguan toleransi glukosa (GTG) adalah suatu keadaan perubahan homeostasis glukosa sehingga didapatkan kadar glukosa darah 2 jam sesudah makan lebih tinggi dari 140 mg/dl. Apabila kadar tersebut lebih tinggi atau sama dengan 200 mg/dl keadaan tersebut dimasukkan dalam kriteria diabetes melihrs (DM). WHO menyebutkan bahwa tiap kenaikan satu dekade umur, kadar glukosa darah puasa akan naik sekitar l-2 mg/dl dan 5,6-13 mg/dl pada 2 jam sesudah makan. Morrow dan Halter, mengatakan bahwa KGD 2 jam sesudah pembebanan glukosa sebanyak 75 gram akan naik l5mg/dl tiap penambahan 1 dekade umur apabila seseorang telah melampaui umur 30 tahun. Hal ini didapatkan dari hasil penelitian terhadap 3 kelompok umur, yaitu kelompok umur dekade 4, 5 dan 6. Sampai saat ini, belum ada laporan bagaimana KGD usia di atas 30 tahun pada 3 jam setelah makan atau setelah pembebanan glukosa. Namun demikian Morrow dan Halter selanjutnya mengatakan bahwa patofisiologi gangguan toleransi glukosa pada usia lanjut sampai saat ini belum jelas atau dapat dikatakan belum seluruhnya diketahui. Selain faktor intrinsik, faktor ekstrinsik seperti menurunnya ukuran masa tubuh dan naiknya lemak tubuh mengakibatkan kecenderungan timbulnya penurunan aksi insulin pada jaringan sasaran. Timbulnya gangguan toleransi glukosa pada usia lanjut semula oleh sementara ahli diduga karena menurunnya sekresi insuiin oleh sel beta pankreas. Hal ini didasarkan atas adanya perubahan gambaran histologis pankreas yang diketemukan pada otopsi dari mereka yang meninggal dunia pada usia lanjut. Sedangkan ahli-ahli lain menemukan kadar insulin plasma yang cukup tinggi pada 2 jam setelah pembebanan glukosa 75 gram dengan kadar glukosa yang tinggi pula, oleh karena itu kenaikan kadar glukosa darah 2 jam setelah makan atau setelah pembebanan glukosa pada usia lanjut diduga disebabkan oleh karena adanya resistensi insulin. Kedua pendapat di atas merupakan pendapat yang bersifat kontroversial. Goldberg dan Coon menyebutkan bahwa umur memang sangat erat kaitannya dengan terjadinya kenaikan kadar glukosa darah, sehingga pada golongan umur yang makin tua prevalensi gangguan toleransi glukosa akan meningkat dan demikian pula prevalensi diabetes melitus berdasarkan kriteria yang telah disetujui.

Timbulnya resistensi insulin pada usia lanjut disebabkan oleh 4 faktor yaitu pertama adanya perubahan komposisi tubuh sepeti telah diterangkan sebelumnya. Penurunan jumlah masa otot dari 19% menjadi 12% , disamping peningkatan jumlah jaringan lemak dari l4% menjadl 30% , mengakibatkan menurunnya jumlah serta sensitivitas reseptor insulin. Faktor yang kedua adalah turunnya aktivitas fisik yang akan mengakibatkan penurunan jumlah reseptor insulin yang siap berikatan dengan insulin sehingga kecepatan translokasi GLUT-4 juga menurun. Kedua hal tersebut akan menurunkan baik kecepatan maupun jumlah ambilan glukosa. Ketiga perubahan pola makan pada usia lanjut yang disebabkan oleh berkurangnya gigi geligi sehingga prosentase bahan makanan karbohidrat akan meningkat. Faktor keempat adalah perubahan neuro-hormonal, khususnya insulin-like growth factor-I (IGF-I) dan dehydroepandrosteron (DHEAS) plasma. Konsentras IGF-I serum turun sampai 50% pada usia lanjut. Penurunan hormon ini akan mengakibatkan penurunan ambilan glukosa karena menurunnya sensitivitas reseptor insulin serta menurunnya aksi insulin. Hal ini didasarkan atas percobaan in vitro serta in vivo bahwa IGF-I meningkatkan baik ambilan glukosa maupun kecepatan oksidasi. Demikian pula konsentrasi DHEAS plasma menurun pada usia lanjut. Tampaknya penurunan DHEAS tersebut ada kaitannya dengan kenaikan lemak tubuh serta turunnya aktivitas fisik. Hal ini dibuktikan dari hasil penelitian yang menunjukkan bahwa penurunan DHEAS mempunyai hubungan terbalik dengan tingginya konsentrasi insulin plasma puasa. Keempat faktor di atas menunjukkan bahwa kenaikan kadar glukosa darah pada usia lanjut karena resistensi insulin.

Barbieri et al menemukan adanya penurunan resistensi insulin pada usia lanjut umur 90-100. Dari penemuan ini Barbieri et al mengajukan suatu hipotesis yang isinya bahwa selama proses menua berjalan, terjadi metabolic age remodeling yang menumbuhkan age related metabolic adaptalion sehingga pada usia lanjut terdapat age related insulin action dan preserved insulin action despite age. Wasilah pada studi tes toleransi glukosa terhadap usia lanjut sehat tanpa kelainan fungsi hati dan ginjal dengan beban 75 gram yang diikuti sampai jam ke 3, menemukan bahwa kadar glukosa darah rerata usia lanjut sehat tersebut lebih rendah dari kadar glukosa darah puasanya, dengan kadar insulin plasma dalam batas normal puasa. Sedangkan pada saat 2 jam setelah pembebanan masih didapatkan kadar glukosa darah yang lebih tinggi dari 140mg% dengan kadar insulin rerata yang tinggi pula. Hasil tes klem euglikemik menunjukkan bahwa kecepatan ambilan glukosa oleh sel jaringan sasaran pada usia lanjut memang lebih rendah kecepatannya dibanding pada usia muda. Hasil studi tersebut memberikan kesan adanya suatu inefisiensi insulin. bukan resistensi insulin, karena fungsi homeostasis glukosa pada usia lanjut tersebut akhirnya selesai walaupun diselesaikan sampai 3 jam.

Berdasarkan teori proses menua baik teori radikal bebas yang menimbulkan stres oksidatif atau teori mutasi DNA mitokhondria serta hasil penelitian di atas, dapat dikatakan terjadinya perubahan toleransi tubuh terhadap glukosa pada usia lanjut cenderung karena proses pasca reseptor. Penelitian dasar tentang mitokhondria sehubungan dengan metabolisme karbohirdat pada usia lanjut sangat diperlukan. Sedangkan di bidang klinis tampaknya perlu difikirkan apakah diagnosis diabetes pada usia lanjut memerlukan hasil kadar glukosa darah 3 jam sesudah makan atau akan tetap seperti konsensus, mengingat bahwa proses menua memang berperan dalam terjadinya perubahan homeostasis glukosa. Hal ini sangat berkaitan dengan pengelolaan yang akan dilakukan, khususnya pada pemberian terapi medikamentosa yang sangat berisiko terjadinya hipoglikemiaa. Dibidang Geriatric Medicine dapat diambil manfaat bahwa pada diabetes usia lanjut tidak harus diketemukan adanya resisitensi insulin, dan dari fakta bahwa pada diabetes usia lanjut terjadi preserveted insulin action despite age atau ineficienfy insulin despite age menggambarkan suatu model gaya hidup yang baik yang merupakan ciri successful metabolic aging.

---

TUA DAN DIABETES MELITUS

Umur ternyata merupakan salah satu faktor yang bersifat mandiri dalam pengaruhnya terhadap perubahan toleransi tubuh terhadap glukosa. Hampir setiap studi epidemiologi baik yang bersifat cross-sectional maupun longitudinal menunjukkan bahwa prevalensi gangguan toleransi glukosa dan diabetes meningkat bersama pertambahan umur. Umumnya diabetes orang dewasa hampir 90% masuk diabetes tipe 2. Dari jumlah tersebut dikatakan bahwa 50% adalah pasien berumur lebih dari 60 tahun. Kita menyadari bahwa penyakit diabetes tidak hanya sekedar adanya kenaikan kadar glukosa darah atau hiperglikemia. Selain terjadi gangguan metabolisme gula pada pasien diabetes mengalami juga gangguan metabolisme lipid, sering disertai kenaikan berat badan sampai terjadinya obesitas dan tidak sedikit pula timbul gejala hipertensi. Kalau keadaan tersebut didapatkan pada seorang diabetes maka yang kita hadapi adalah seorang pasien sindroma metabolik. Patofisiologi diabetes tipe 2 secara garis besar disebabkan oleh kegagalan kelenjar pankreas dalam memproduksi insulin dan/atau terjadinya resistensi insulin baik pada hati maupun pada jaringan sasaran. Kedua hal tersebut mengakibatkan kegagalan hati dalam meregulasi pelepasan glukosa dan menyebabkan ketidakmampuan jaringan otot serta jaringan lemak dalam tugas ambilan glukosa. Sampai saat ini masih merupakan pendapat yang bersifat kontroversi antara kemungkinan penyebab diabetes usia lanjut. Apakah suatu resistensi insulin, inefisiensi insulin atau penurunan produksi insulin? Penyebab tersebut memang akan memberikan penanganan yang agak berbeda modelnya, walaupun dasar dan tujuannya sama. Perlu ditentukan dahulu apakah diabetes yang diderita usia lanjut memang dimulai sejak waktu dewasa, atau baru diderita pada saat menjelang/ sudah tua (usia lanjut)?

Untuk menentukan apakah diabetes usia lanjut baru timbul pada saat tua, pendekatan selalu dimulai dengan anamnesis, yaitu tidak adanya gejala klasik seperti poliuri polidipsi dan polivagi. Demikian pula gejala komplikasi seperti neuropati, retinopati dan lain sebagainya, umumnya bias dengan perubahan fisik karena proses menua, oleh karena itu memerlukan konfirmasi pemeriksaan fisik kalau perlu dengan pemeriksaan penunjang. Pada pemeriksaan fisis, pasien diabetes yang timbul pada usia lanjut dikatakan kebanyakan tidak diketemukan adanya kelainan kelainan yang sehubungan dengan diabetes seperti misalnya kaki diabetes serta tumbuhnya jamur pada tempat-tempat tertentu. Kadar glukosa darah, sampai saat ini baik diabetes usia lanjut yang diderita sejak muda atau timbul setelah tua, kriteria yang dipakai adalah kadar glukosa darah puasa lebih dari 126 mg persen menurut American Diabetes Association. Sedangkan menurut WHO kadar glukosa darah puasa lebih dari 140 mg persen dan/atau 2 jam sesudah makan lebih dari200 mg%. Oleh karena itu pemeriksaan kadar insulin plasma baik pada saat puasa dan 2 jam sesudah makan sangat membantu untuk menentukan penyebab diagnosis tersebut, apakah produksi insulin yang menurun atau resistensi insulin. Namun di Indonesia pemeriksaan insulin atau peptida-C belum lazim dilakukan untuk pendukung diagnosis. Berdasarkan hasil penelitian Wasilah, bahwa kadar glukosa darah rerata usia lanjut pada 3 jam setelah pembebanan glukosa, tanpa perlakuan apapun menurun sendiri sarnpai setinggi sebelum pembebanan glukosa, walaupun pada 2 jam sesudah pembebanan masuk kriteria gangguan toleransi glukosa. Hal ini memberikan kesan bahwa pada usia lanjut terjadi inefisiensi insulin.Oleh karena ihr apakah prosedur pemeriksaan 3 jam sesudah makan dapat dipertimbangkan guna menentukan apakah diabetes pada usia lanjut tersebut disebabkan oleh resistensi insulin atau karena inefisiensi insulin. Hal ini akan lebih mendasar lagi apabila dilakukan pemeriksaan insuiin basal guna mendukung penilaian adanya resistensi insulin. Semua itu sangat penting untuk mempertimbangkan pemberian terapi farmakologis, agar kemungkinan terjadinya hipoglikemiaa dapat dihindari.

Mengingat pola makan dan pola hidup usia lanjut sudah berbeda dengan usia muda, maka terapi diit dan latihan tidak dapat diharapkan sebagaimana mestinya. Namun demikian, bagaimanapun juga kadar glukosa darah kapan saja lebih dari 165 mg% baik akut maupun kronis akan memudahkan timbulnya berbagai gangguan, antara lain hemoreologi, vaskular atau neuropati. Oleh karena itu apabila kadar glukosa darah seorang usia lanjut sewaktu atau 2 jam pasca makan melampaui kriteria konsensus diagnosis diabetes, tentu saja hal ini akan membawa konsekuensi pemberian terapi. Menurut Orimo indikasi pengobatan diabetes usia lanjut apabila kadar glukosa darah puasa sama atau lebih dari 140 mg%, atau HbAl C sama atau lebih dari 7%, atau kadar glukosa darah 2 jam pasca makan setinggi 250 mg% dan pasien memperlihatkan adanya retinopati diabetik atau mikroalbuminuria. Lain halnya dengan pendapat dari Edelman dan Chau indikasi pengobatan diabetes pada usia lanjut memakai dasar kriteria ADA(American Diabetes Association) Mengingat farmakokinetik dan farmakodinamik obat pada usia lanjut mengalami perubahan, serta terjadinya perubahan komposisi tubuh, maka dianjurkan dosis obat yang diberikan dimulai dengan dosis rendah dan kenaikannya dilakukan secara lambat baik mengenai dosis maupun waktu (start low go slow). Pemilihan obat didasarkan atas kasus perkasus, bisa dengan guar gum (belum beredar di Indonesia), alpha glucosidase inhibitor(acarbose), bisa dengan biguanide (metformin) dan dapat juga dengan sulfonilurea. Acarbose dan metformin umumnya diberikan bersama dengan waktu makan, sedangkan usia lanjut pola makan sering mengalami perubahan, baik waktu, jumlah maupun frekuensi. Mana yang makan pokok dan mana yang makan tambahan sulit dibedakan. Oleh karena itu pemberian acarbose atau metformin masih memerlukan pertimbangan pula. Untuk sulfonilurea perlu dipilih yang mempunyai sifat menaikkan sensitifitas insulin di perifer, efek hipogliglikemik yang rendah, meningkatkan glikogen sintase dan menurunkan pembentukan glukosa hepatik. Saat ini telah banyak sulfonilurea generasi kedua yang dibuat sedemikian rupa sehingga dapat mengatur kadar insulin yang alami. Obat obat tersebut diharapkan lebih aman bagi kedua jenis diabetes pada usia lanjut. Khusus diabetes usia lanjut yang dimulai sejak umur lebih muda prinsipnya sama dengan diabetes tipe 2, obat yang telah dipakai dan cocok dapat dilanjutkan, hanya dosis mungkin perlu diturunkan mengingat protein binding drug pada usia lanjut sangat menurun, agar tidak sampai terjadi hipoglikemiaa. Dari pembicaraan di atas tampaknya perlu dipertimbangkan suatu konsensus khusus dalam menangani pasien diabetes usia lanjut.

---

RINGKASAN

Diabetes melitus usia lanjut, prevalensinya semakin meningkat. Hai ini disebabkan oleh karena jumlah usia lanjut yang makin meningkat pu1a. Jumlah pasien diabetes usia lanjut terdiri atas pasien diabetes yang telah dimulai sejak muda, karena umur harapan hidup yang makin tinggi sebagai dampak kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi dan pasien diabetes yang timbul karena pertambahan usia. Patofisiologi diabetes yang timbul pada usia lanjut belum dapat diterangkan seluruhnya, namun dapat
didasarkan atas faktor-faktor yang muncul oleh perubahan proses menuanya sendiri. Faktor-faklor tersebut antara lain perubahan komposisi tubuh, menurunnya aklivitas fisik, perubahan life-style,fakor perubahan neuro-hormonal khususnya penurunan kadar DHES dan IGF-I plasma, serta meningkatnya stres oksidatif. Pada usia lanjut diduga te1adi age related metabolic adaptation, oleh karena itu munculnya diabetes pada usia lanjut kemungkinan karena age related insulin resistance atau agem related insulin ineficiency sebagai hasil dari preserved insulin action mdespite age. Berdasarkan hal tersebut maka pada diabetes usia lanjut tidak harus diketemukan adanya resistensi insulin, sehingga seorang usia mlanjut sehat merupakan contoh model gaya hidup dari successful metaboIic aging. Dasar diagnosis diabetes usia lanjut perlu dikembangkan,
serta perlu modifrkasi terapi dari konsensus-konsensus yang telah ada.

---

Nefropati diabetik : Patofisiologi, patologi dan penatalaksanaan

NEFROPATY DIABETIK

PENDAHULUAN

Pada umumnya, nefropati diabetik didefnisikan sebagai sindrom klinis pada pasien diabetes melitus yang ditandai dengan albuminuria (adanya alumin dalam urin) menetap (lebih dari 300 mg/24 jam atau leih dari 200 ig/menit) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, di sertai adanya penurunan progresif laju filtrasi glomerulus (GFR) dan peningkatan tekanan darah arteri

Nefropati Diabetika merupakan komplikasi Diabetes mellitus pada ginjal yang dapat berakhir sebagai gagal ginjal. Keadaan ini akan dijumpai pada 35-45% penderita diabetes militus terutama pada DM tipe I.

Di Amerika dan Eropa, nefropati diabetik merupakan penyebab utama gagal ginjal terminal. Angka kejadian nefropati diabetik pada diabetes melitus tipe 1 dan 2 sebanding, tetapi insidens pada tipe 2 sering lebih besar daripada tipe I karena jumlah pasien diabetes melitus tipe 2 lebih banyak daripada tipe 1. Di Amerika, nefropati diabetik merupakan salah satu penyebab kematian tertinggi di antara semua komplikasi diabetes melitus, dan penyebab kematian tersering adalah karena komplikasi kardiovaskular. Secara epidemiologis, ditemukan perbedaan terhadap kerentanan untuk timbulnya nefropati daibetik, yang antara lain dipengaruhi oleh etnis, jenis kelamin serta umur saat diabetes timbul.

KLASIFIKASI

Perjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes melitus lebih bany'ak dipelajari pada diabetes melitus tipe I dari pada tipe 2, dan oleh Mogensen dibagi menjadi 5 tahapan (Tabel1).

Tabel 1 tahapan nefropaty diabetik
Tahap		Kondisi Ginjal	AER	LFG	TD	Prognosis
1	Hipertrofi Hiperfungsi		Normal	Naik	Naik	reversible
2	Kelainan struktur		Normal	Naik	Naik atau normal	Mungkin reversible
3	Mikroalbuminemia persisten Makroalbuminemia		20-200 mg/menit Lebih dari 200 mg/menit	Naik atau normal	Naik	Mungkin reversible
4	Proteinuria		Tinggi	Rendah	Hipertensi	Mungkin bisa stabil
5	Uremia		Rendah	Kurang dari 10ml/menit	Hipertensi	Kesintasan 2 thn ± 50%
Keterangan : AER: Albumin Excretion Rate, LFG: Laju Filtrasi Glornerulus (GFR), N - nonnal, TD - Tekanan Darah.

• Tahap l. Terjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakkan. Laju filtrasi glomerulus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat.
• Tahap 2. Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti, laju filtrasi glomerulus tetap meningkat, ekskresi albumin dalam urin dan tekanan darah normal. Terdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik. Terdapat pula peningkatan volume mesangium fraksional (dengan peningkatan matriks mesangium).
• Tahap 3. Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria atau nefropati insipien. Laju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal. Laju ekskresi albumin dalam urin adalah 20 - 200 ig/menit (30 - 300 mg/24 jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis, didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus.
• Tahap 4, Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien. Sindroma nefrotik sering ditemukan pada tahap ini. Laju filtrasi glomerulus menurun, sekitar 10 mL/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini berhubungan dengan tingginya tekanan darah.
• Tahap 5. Timbulnya gagal ginjal terminal. Disamping klasifikasi dari Mogensen, ada beberapa pembagian - pembagian lain seperti oleh National Kidney Foundation (NKF) (dalam kelompok Diabetic Kidney Disease), kementerian kesehatan Jepang dan lain-lain yang umumnya bertujuan untuk menyeragamkan serta mempermudah diagnosis dan tatalaksana.

MIKROALBUMINURIA

Mikroalbuminuria umumnya didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 30 mg per hari dan dianggap sebagai prediklor penting untuk timbulnya nefropati diabetik (Tabel 2).

Tabel 2 Laju ekskresi Albumin urin

Laju Ekskresi Albumin Urin Kondisi 24jam Sewaktu (mg/hari) Sewaktu (µg/menit) Perbandingan Albumin Urin - Kreatinin (µg/mg) Normoalbuminuria kurang dari 30 kurang dari 20 kurang dari 30 Mikroalbuminuria 30 - 300 20 -200 30 – 300 (299) Makroalbuminuria lebih dari 300 lebih dari 300 lebih dari 300

Internationol Society of Nephrology (ISN) menganjurkan penggunaan perbandingan albuurin - kreatinine (albumincreatinine ratio -ACR) untuk kuantifrkasi proteinuria serta sebagai sarana follovrup.

Perlu diingat bahwa banyak penyebab mikroalbuminuria di samping diabetes. Beberapa penyebab proteinuria lain yang juga sering ditemukan adalah tekanan darah tinggi, serta umur lanjut. Selain itu, kehamilan, asupan protein yang sangat tinggi. stress, infeksi sistemik atau saluran kemih, dekompensasi metabolik akut. demam, latihan berat dan gagal jantung dapat meningkatkan laju ekskresi albumin urin.

Diagnosis ditegakkan jika 2 dari 3 pemeriksaan berturut-turut dalam 3 bulan menunjukkan adanya mikroalbuminuria (Gambar 1). Ada beberapa kondisi yang berhubungan dengan mikroalbuminuria, antara lain: 1). mikroangiopati diabetik; 2). penyakit kardiovaskular; 3). hipertensi, 4). hiperlipidemia karena itu jika ditemukan mikroalbuminuria, maka perlu dilakukan pemeriksaan-pemeriksaan lanjutan lain (Gambar 2).

PATOFISIOLOGI

Sampai saat ini, hiperfiltrasi masih dianggap sebagai awal dari mekanisrne patogenik dalam laju kerusakan ginjal. Penelitian Brenner dkk pada hewan menunjukkan bahwa saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari nefron yang masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. Hiperfiltrasi yang terjaadi pada sisa nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut.

Mekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetik ini masih belum jelas benar, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang tergantung glukosa, yang diperantarai hormon vasoaktif, IGF-I , Nitric Oxide, prostaglandin dan glukagon. Efek langsung dari hiperglikemia adalah rangsangan hipertrofi sel, sintesis matriks ekstraseluler, serta produksi TGF-B yang diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C (PKC) yang termasuk dalam serine-threonin kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas, aliran darah, proliferasi sel dan permeabilitas kapiler.

Gambar 1. Penapisan untuk mikroalbuminuria. (Disadur dari DeFronzo. Diabetic Nephropathy, ADA, 2004)

Gambar 2. Pemeriksaan lanjutan mikroalbuminuria. (Disadur dari Vora JP and lbrahim AA : Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy, 2003)

Hiperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik asam amho dan protein (reaksi Mallard dan Browning). Pada awalnya, glukosa akan mengikat residu amino secara non-enzimatik menjadi basa Schiff glikasi, lalu terjadi penyusunan ulang untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih reversibel dan disebut sebagai produk amadori. Jika proses ini berlanjut terus, akan terbentuk Advanced Glycation End-Product.s (AGEs) yang ireversibel. AGEs diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi adhesion molecules yang berperan dalam penarikan sel-sel mononukleat, juga pada terjadinya hipertroti sel, sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis Nitric Oxide. Proses ini akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis tubulointerstisialis sesuai dengan tahap-tahap dari Mogensen. Hipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal, juga akan mendorong sklerosis pada ginjal pasien diabetes. Penelitian pada herwan diabetes menunjukkan adanya vasokonstriksi arteriol sebagai akibat kelainan renin/angiotensin sistem. Diperkirakan bahwa hipertensi pada diabetes terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerolus.

Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetik adalah :

• Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa lebih dari 140 160 mg/dl [7,7-8, mmol/l]); AlC lebih dari 7-8%
• Faktor-faktor genetis
• Kelainan hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju glomerulus, peningkatan tekanan intraglomemlus)
• Hipertensi sistemik
• Sindrom resistensi insulin (sindroma metabolik)
• Keradangan
• Perubahan permeabilitas pembuluh darah
• Asupan protein berlebih
• Gangguan metabolik (kelainan metabolisme po1yol, pembentukan advanced glycation end products, peningkatan produksi sitokin)
• Pelepasan growth foctors
• Kelainan metabolisme karbohidrat / lemak / protein
• Kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrana basalis glomerulus)
• Gangguan ion pumps (peningkatan N a* -H* pump dan penurunan Ca2*- ATPase pump)
• Hiperlipidemia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)
• Aktivasi protein kinase C

gambar 3. Patogenesis nefropaty diabetyc

PATOLOGI

Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan membran basalis, ekspansi mesangium (berupa akumulasi matriks ekstraseluler penimbunan kolagen tipe IV, laminin dan fibronektin) yang kemudian akan menimbulkan glomerulosklerosis noduler dan/atau difus (Kimmelstiel-Wilson), hyalinosis arteriolar aferen dan eferen, serta fibrosis tubulo-interstisial  (Tabel 3 ).

Tabel 3 karakteristik nefropati diabetik

Peningkatan material matriks mesangium Penebalan membran basalis glomerulus Hialinosis arteriol aferen dan eferen Penebalan membran basalis tubulus Atrofi tubulus Fibrosisinterstisial

TATALAKSANA

Evaluasi. Pada saat diagnosa diabetes melitus ditegakkan, kemungkinan adanya penurunan fungsi ginjal juga harus diperiksa, demikian pula saat pasien sudah menjalani pengobatan rutin. Pemantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Associallor (ADA) adalah pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kreatinin serum dan klirens keatinin (Tabel 4). Untuk mempermudah evaluasi, NKF menganjurkan perhitungan laju filtrasi glomerulus dengan menggunakan rumus dari Cockoft-Gault yaitu:

Glumerular filtrasi rate/ laju filtrasi glumerolus (GFR) dalam ml/menit/1,73

Sebagian besar kasus proteinuria yang timbul pada pasien diabetes adalah diabetik nefropati. Tetapi harus tetap disadari bahwa ada kasus-kasus tertentu yang memerlukan evaluasi lebih lanjut, terutama jika ada gambaran klinis dan hasil pemeriksaan laboratorium yang mengarah kepada penyakit-penyakit glomerulus nondiabetik (hematuria makroskopik, cast sel darah merah dll), atau kalau timbul azotemia bermakna dengan proteinuria derajat sangat rendah, tidak ditemukannya retinopati (terutama pada diabetes melitus tipe 1), atau pada kasus proteinuria yang timbul sangat mendadak serta tidak melalui tahapan perkembangan nefropati. Pada kasus-kasus seperti ini, dianjurkan pemeriksaan melalui biopsi ginjal (Gambar 4).

Tabel 4. Pemantauan fungsi ginjal pada penderita diabetes melitus

Tes Evaluasi awal Follow-up Penentuan mikroalbuminuria Sesudah pengendalian gula darah awal (da1am 3 bulan diagnosis ditegakan) ·         Diabetes tipe 1 : tiap tahun setelah 5 tahun ·         Diabetes tipe 2: tiap tahun setelah diagnosis ditegakkan Klirens kreatinin Saat awal diagnosis ditegakkan Tiap I -2 tahun sampai laju filtrasi glomerulus kurang dari 100 ml/men/1.7m3, kemudian tiap tahun atau lebih sering Kreatinin serum Saat awal diagnosis ditegakkan Tiap tahun atau lebih sering tergantung dari laju penurunan fungsi ginjal

Gambar 4. evaluasi klinis nefropaty diabetyc

Terapi

Tatalaksana nefiopati diabetik tergantung pada tahapan-tahapan apakah masih normoalbuminuria, sudah terjadi mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, tetapi pada prinsipnya, pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui :  I ). pengendalian gula darah (olahraga, diet, obat anti diabetes);  2). pengendalian tekanan darah (diet rendah garam, obat antihipertensi);  3). perbaikan fungsi ginjal (diet rendah protein, pemberian Angiotensin Converling Ensime Inhibitor [ACE-II dan/ atau Angiotensin Receptor Blocker [ARB]),  4). pengendalian faktor-faktor ko-morbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas dll).

Terapi non farmakologis nefropati diabetik berupa gaya hidup yang sehat meliputi olah raga rutin, diet, menghentikan merokok serta membatasi konsumsi alkohol. Olah raga rutin yang dianjurkan ADA adalah berjalan 3-5 km/hari dengan kecepatan sekitar 10-12 menit/km, 4 sampai 5 kali seminggu. Pembatasan asupan garam adalah 4-5 g/hari (atau 68-85 meq/ hari) serta asupan protein hingga 0,8 g/kg/berat badan ideal/hari.

Target  tekanan darah pada nefropati diabetik adalah kurang dari 130/80 mmHg (Tabel 5). Obat antihipertensi yang dianjurkan adalah ACE-I atau ARB, sedangkan pilihan lain adalah diuretika, kemudian beta-blocker  atau calcium-channel blocker.

Tabel 5. Pengobatan pasien diabetes dengan atau tanpa mikroalbuminuria atau dengan nefropaty diabetik yang jelas

Tanpa Mikroalbuminuria Mikroalbuminuria Albuminuria klinis/infusiensi ginjal A1C Kurang dari 6-7% Kurang dari 6-7% Kurang dari 7-8% Tekanan darah Sistolik /diatolik (mmHg) Mean artery preassure (mmHg) 120-130/80 mmHg 90-95 mmHg 120-130/80 mmHg 90-95 mmHg 120-130/80 mmHg 90-95 mmHg Asupan protein Lebih dari 1,0-1,5 Lebih dari 0,8-1,0 Lebih dari 0,6-0,8

*  jika tekanan darah pasien diabetes diketahui sebelumnya dan kurang dari 120- 130/80- 85 mmHg, nilai ini dipakai sebagai end-point terapi ↑ jika pasien mendapat ACE-I, asupan diet bisa lebih tinggi (0,8-1,0 g/kg/hari) [ADA]

Walaupun pasien nefropati diabetik memiliki tekanan darah normal, penelitian mutakhir menunjukkan bahwa pemberian ACE-I dan ARB dapat mencegah laju penurunan fungsi ginjal. Diperkirakan bahwa efek ini dicapai akibat penurunan tekanan darah, penurunan tekanan intraglomerulus, peningkatan aliran darah ginjal, penurunan proteiuuria, efek natriuretik serta pengurangan proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi matriks, sitokin dan sintesa growth factor. disamping hambatan aktivasi, proliferasi dan migrasi makrofag, serta perbaikan sensitivitas terhadap insulin.

Pada pasien-pasien yang penurunan fungsi ginjalnya berjalan terus, maka saat laju filtrasi glomerulus mencapai 10 - 12 ml/menit (setara dengan klirens kreatinin kurang dari 15 ml/menit atau serum kreatinin lebih dari 6 mg/dl) dianjurkan untuk memulai dialisis (hemodialisis atau peritoneal dialisis), walaupun masih ada perbedaan pendapat mengenai kapan sebaiknya terapi pengganti ginjal ini dimulai. Pilihan pengobatan gagal ginjal terminal yang lain adalah cangkok ginjal, dan pada kasus nefropati diabetik di negara maju sudah sering dilakukan cangkok ginjal dan pankreas sekaligus.

Rujukan

Baik ADA maupun ISN dan NKF menganjurkan rujukan kepada seorang dokter yang ahli dalam perawatan nefropati diabetik jika laju filtrasi glomerulus mencapai kurang dari 60 ml/men/l,73m2, atau jika ada kesulitan dalam mengatasi hipertensi atau hiperkalemia, serta rujukan kepada konsultan nefrologi jika laju filtrasi glomerulus mencapai kurang dari 30 ml/men/l,73m2,atau lebih awal jika pasien berisiko mengalami penumnan fungsi ginjal yang cepat atau diagnosis dan prognosis pasien diragukan.

REFERENSI

1.      American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes (Position statement). Diabetes Care, 2004 27(Suppl. l):S15.

2.      American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position statement). Diabetes Care, 2004; 27(Suppl. 1):579.

3.      Brownlee N4: Mechanisms of hyperglycemic dan'rage in diabetes, in: Kahn CR (ed): Atlas ofdiabetes. Science Press Ltd;2000, p.121

4.      Car SJ: Management of end-stage renal disease in diabetes, in Johnson RJ et al (eds: Comprehensive Clinical Neplrol, 2'd ed. St Louis:Mosby; 2001. p.451.