Insulin : Farmakokinetik, Efek dan Manfaat Terapi

INSULIN PADA PENDERITA DIABETES MELITUS

PENDAHULUAN

Ditemukannya insulin hampir 90 tahun yang lalu merupakan salah satu tonggak sejarah terbesar dalam bidang kedokteran pada abad ke 20. Sangat pantas jika penemu insulin di hadiahkan nobel dibidang kedokteran. Dalam kurun waktu yang tidak terlalu lama, terutama dalam 20 tahun terakhir telah banyak kemajuan dalam terapi insulin. Mulai dari pemurnian sediaan insulin (dari insulin polikomponen menjadi monokomponen yang berasal dari insulin binatang) hingga ditemukannya insulin manusia dengan cara rekayasa genetik serta yang terakhir adalah ditemukannya insulin analog. Kemajuan terapi insulin juga terletak pada konsep sekresi insulin endogen, pola alamiah sekresi insulin, yang membawa perbaikan di dalam perbaikan konsep terapi insulin. Dengan perkembangan teknologi dan ditemukannya insulin analog, makin mendekatkan terapi insulin menyerupai pola sekresi insulin endogen. Namun demikian penggunaan insulin manusia masih merupakan salah satu bagian dari terapi insulin dikarenakan bukti keamanan jangka panjang yang lebih banyak dibandingkan insulin analog. Insulin analog dilaporkan memiliki afinitas terhadap reseptor IGF-1 yang berbeda dibandingkan insulin manusia sehingga turut mempengaruhi potensi mitogenetiknya.

Diabetes merupakan penyakit yang progresif, jika tidak dikelolah dengan baik, maka cepat jatuh pada komplikasi, khususnya penyakit pembuluh darah. Sampai saat ini belum ditemukan pengobatan yang dapat menyembuhkan penyakit DM, yang bisa diupayakan adalah mengendalikan atau mengontrol kadar glukosa darah senormal mungkin, sehingga komplikasi dari penyakit DM baik akut maupun kronik dapat di cegah.

Secara garis besar ada dua tipe diabetes yang utama yaitu Diabetes melitus type 1 (DMT1) dan Diabetes melitus type 2 (DMT2). DMT 1 merupakan diabetes yang disebabkan karena kerusakan sel beta, sehingga terjadi kegagalan fungsi sel beta dalam mensekresi insulin secara mutlak, pasien seperti ini memerlukan insulin untuk hidupnya. Mekanisme DMT 2 umumnya di dahului oleh resistensi insulin dan akhirnya akan terjadi disfungsi sel beta untuk mencukupi kebutuhan insulin endogen. Meskipun pada pasien DMT 2 belum terjadi kekurang insulin endogen yang mutlak, namun dalam perjalanannya sebagian besar akan membutuhkan insulin untuk mengendalikan kadar glukosa darahnya. Pada umumnya ada empat pilar pengobatan untuk penyandang diabetes. Pilar pertama adalah pengaturan makan sesuai dengan kebutuhan. Pilar kedua adalah kegiatan jasmani dan berolah raga secara teratur. Pilar ketiga adalah apabila setelah melakukan perencanaan makan dan berolah raga secara teratur namun kendali glukosa darah belum tercapai sehingga dibutuhkan obat penurun gula darah. Pada penderita DM tipe-2 pada umumnya dapat terkendali dengan obat penurun gula darah oral, baik sebagai terapi tunggal ataupun kombinasi 2 macam obat. Bila dalam kurun waktu tertentu, target kadar glukosa darah belum tercapai, maka mungkin penderita DM tipe-2 memerlukan insulin. Tentunya untuk mendapatkan hasil pengobatan yang baik, dibutuhkan pemahaman dan motivasi yang cukup dan untuk itu perlu pilar yang ke empat, yaitu edukasi diabetes mellitus.

Pengetahuan dasar mengenai terapi insulin penting diketahui oleh semua tenaga medis, diantaranya meliputi jenis, farmakokinetik, regiment, keuntungan, kendala, keamanan dan efek samping penggunaan insulin. Keuntungan penggunaan insulin adalah insulin merupakan obat alamiah (suplement insulin endogen) dan dapat digunakan menyerupai pola sekresi insulin endogen oleh sel beta, serta dosisnya tidak ada batasnya. Kendala utama dari terapi insulin adalah karena bentuk sediaannya masih dalam bentuk suntikan dan harganya relatif lebih mahal dibandingkan obat hipoglikemik oral. Walaupun para ahli telah berusaha meneliti sediaan bukan suntikan, seperti inhalan, tempelan dikulit, dan tablet namun kenyataannya baru bentuk suntikan yang sudah sempurna dan tersedia di Indonesia.

---

FARMAKOKINETIK INSULIN

Insulin dihasilkan oleh kalenjar pankreas pada tubuh kita, hormon insulin yang diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulin endogen. Namun, ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresi guna memproduksi hormon insulin, disaat inilah tubuh membutuhkan hormon insulin dari luar tubuh, dapat berupa obat buatan manusia atau dikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen. Farmakokinetik adalah proses pergerakan obat untuk mencapai kerja obat atau nasib obat dalam tubuh. Empat proses yang termasuk di dalamnya adalah: absorpsi, distribusi, metabolisme (atau biotransformasi), dan ekskresi (atau eliminasi). Memahami farmakokinetik berbagai jenis insulin menjadi landasan dalam penggunaan insulin sehingga pemakaiannya dapat disesuaikan dengan kebutuhan tubuh. Penemuan insulin dimulai dari jenis yang belum dapat dibuat dengan murni, kemudian insulin manusia yang dibuat dengan rekayasa genetika, sampai insulin analog dengan farmakokinetik menyerupai insulin endogen.

Insulin merupakan obat tertua yang digunakan untuk pengobatan Diabetes, yakni sejak tahun 1922. Insulin juga merupakan tonggak sejarah yang amat fenomenal dalam bidang kedokteran. Awalnya insulin dibuat dari ekstrak binatang, seperti babi (porcine insulin) dan sapi ( bovine). Kemudian dengan kemajuan teknologi berhasil dibuat insulin manusia dengan teknologi rekayasa genetik yang kemudian dipasarkan pada tahun 1980-an. Seiring perjalanan waktu, insulin sebagai terapi terus dikembangkan dengan harapan kerjanya dapat menyerupai insulin endogen. Sehingga pada pertengahan tahun 1990-an diperkenalkan insulin analog yang pertama dengan kerja cepat.

Insulin digunakan sebagai obat utama untuk diabetes type 1 dan beberapa jenis diabetes type 2, tetapi memang banyak pasien DM yang enggan disuntik, kecuali dalam keadaan terpaksa. Suntikan insulin dapat dilakukan dengan berbagai cara antara lain intravena, intra muskular dan umumnya pada penggunaan jangka panjang lebih disukai pemberian suntikan secara subkutan. Cara pemberian ini berbeda dengan keadaan sekresi insulin secara fisiologis, antara lain setelah asupan makanan kinetiknya tidak menunjukan peningkatan dan penurunan sekresi insulin yang cepat; pada pemberian subkutan insulin akan berdifusi ke sirkulasi perifer yang seharusnya langsung masuk kedalam sirkulasi portal, karenanya efek langsung hormon ini pada hepar menjadi kurang. Suntikan secara intra vena bekerja sangat cepat yakni dalam 2-5 menit akan terjadi penurunan glukosa darah, secara intramuskuler  penyerapannya lebih cepat 2 kali lipat daripada subkutan sedangkan subkutan penyerapanya tergantung lokasi penyuntikan, pemijatan, kedalaman, konsentrasi. Lokasi abdomen lebih cepat dari paha maupun lengan. Insulin diberikan subkutan dengan tujuan mempertahankan kadar gula darah dalam batas normal sepanjang hari yaitu 80-120 mg% saat puasa dan 80-160 mg% setelah makan. Untuk pasien usia diatas 60 tahun batas ini lebih tinggi yaitu puasa kurang dari 150 mg% dan kurang dari 200 mg% setelah makan.

Untuk Diabetes type 1 (yang tergantung insulin) pengobatan dengan insulin tidak dapat dihentikan atau dengan kata lain seumur hidup, karena produksi insulin oleh sel beta pada kalenjar pankreas tidak ada ataupun hampir tidak ada. Sedangkan pada penderita Diabetes type 2 tergantung pada kondisi masing-nasing pasien, maksudnya pasien DM type 2 mungkin membutuhkan insulin eksogen apabila terapi jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. Selain itu, ada beberapa keadaan lain yang membutuhkan insulin eksogen seperti keadaan stress berat (pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke), DM gestasional dan penyandang DM yang hamil membutuhkan insulin bila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah, ketoasidosis diabetik atau Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik pada DM type 2, penyandang DM tipe 2 yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan suplemen tinggi kalori, untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap juga akan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin. Kebutuhan insulin pada DM type 2 juga pada gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat atau juga karena kontra indikasi atau alergi terhadap obat hipoglikemi oral. Semua keadaaan diatas memungkinkan penggunaan insulin pada pasien DM type 2.

Injeksi atau suntikan insulin dari luar pada DM type 2 akan membantu pankreas yang selama ini kurang optimal menghasilkan insulin untuk beristirahat. Dengan beristirahat, pankreas diharapkan akan dapat membuat insulin seperti sebelumnya. Bila fungsi pankreas sudah dinilai mampu memproduksi insulin dengan baik, injeksi insulin dari luar dapat dihentikan. Tetapi jangan menunggu terlalu lama untuk memberikan injeksi insulin dari luar sebelum kerusakan berat pada pankreas sudah terlanjur terjadi. Makin lambat kita memakai insulin (bila waktunya sudah mengharuskan), kerusakan pankreas semakin parah dan akhirnya kita harus terus menggunakannya dan dosis yang diperlukan semakin besar. Mitos ini timbul karena dahulu kebanyakan orang sudah terlambat menggunakan insulin, sehingga alternative untuk menghentikannya sudah tidak ada lagi karena pankreas terlanjur mengalami kerusakan.

Perlu diperhatikan daerah mana saja yang dapat dijadikan tempat menyuntikkan insulin. Bila kadar glukosa darah tinggi, sebaiknya disuntikkan di daerah perut dimana penyerapan akan lebih cepat. Namun bila kondisi kadar glukosa pada darah rendah, hindarilah penyuntikkan pada  daerah perut. Secara urutan, area proses penyerapan paling cepat adalah dari perut, lengan atas dan paha. Insulin akan lebih cepat diserap apabila daerah suntikkan digerak-gerakkan. Penyuntikkan insulin pada satu daerah yang sama dapat mengurangi variasi penyerapan. Penyuntikkan insulin selalu di daerah yang sama dapat merangsang terjadinya perlemakan dan menyebabkan gangguan penyerapan insulin. Daerah suntikkan sebaiknya berjarak 1inchi (+ 2,5cm)  dari daerah sebelumnya.

Saat ini di pasaran tersedia berbagai jenis insulin. Di tinjau dari asalnya, terdapat insulin manusia dan insulin analog (sudah direkayasa dengan kerja yang lebih baik dari kerja insulin manusia), sedangkan bila di tinjau dari segi kerjanya terdapat insulin kerja pendek (insulin manusia) atau cepat (insulin analog), kerja menengah (insulin manusia) dan kerja panjang (insulin analog). Insulin kerja pendek atau cepat seringkali disebut insulin prandial karena digunakan untuk menurunkan glukosa darah setelah makan. Walaupun sebenarnya jika diberikan secara drip intravena dapat juga digunakan sebagai drip insulin basal. Sementara itu insulin kerja menengah dan panjang sering disebut sebagai insulin basal karena digunakan untuk menekan produksi glukosa hati sehingga menurunkan glukosa darah puasa dan sebelum makan. Selain itu dipasaran juga tersedia insulin campuran (premixed). Insulin campuran ini merupakan campuran antara insulin kerja pendek dan kerja menengah (insulin manusia) atau insulin kerja cepat dan kerja menengah (insulin analog). Umumnya campuran tersedia dengan perbandingan tetap antara insulin kerja pendek atau cepat dan kerja menengah (25% : 75% atau 30% : 70%)

Pemberian insulin kepada penderita diabetes hanya bisa dilakukan dengan cara suntikan, jika diberikan melalui oral insulin akan rusak didalam lambung selain itu harus dibutuhkan pil dalam jumlah besar untuk menyamai volume insulin dalam satu kali injeksi. Setelah disuntikan, insulin akan diserap kedalam aliran darah dan dibawa ke seluruh tubuh. Disini insulin akan bekerja menormalkan kadar gula darah (blood glucose) dan merubah glucose menjadi energi. Dosis dan konsentrasi insulin dinyatakan dengan unit  (U). Satu unit insulin kira-kira sama dengan insulin yang dibutuhkan untuk menurunkan glukosa puasa 45mg/dL (2,5mM) pada kelinci. Standar internasional yang berlaku sekarang, kombinasi insulin analog (bovine insulin dan porcine insulin) dengan kadar 24U/mg. Preparat humman insulin (insulin manusia) yang homogen mengandung25 dan 30 U/mg, Hampir semua preparat komersial insulin dipasarkan dalam bentuk solusio atau suspensi dengan kadar 100U/ml, atau sekitar 3,6mg insulin permililiter (0,6 Mm). Banyak pasien yang mendapat insulin membutuhkan makanan kecil menjelang tidur untuk mencegah hipoglikemia pada malam hari. Kerja fisik perlu pada pasien DM untuk meningkatkan penggunaan glukosa oleh otot, karena kerja fisik menurukan kebutuhan insulin pada DM terkontrol.

Mengenal farmakokinetik setiap insulin yang tersedia adalah wajib bagi tenaga medis dalam praktek sehari-hari. Hal ini bertujuan agar dapat memanfaatkan insulin dengan baik tanpa efek samping yang serius. Ada beberapa komplikasi yang mungkin timbul pada pemakaian insulin antara lain hipoglikemia, peningkatan berat badan, edema insulin, reaksi local terhadap suntikan insulin (Lipohipertrofi dan lipoatrofi), alergi (nyeri dan rasa terbakar, diikuti kemerahan, gatal dan pembengkakan di sekitar tempat penyuntikan selama beberapa jam). Yang perlu diketahui terkait farmakokinetik insulin adalah awal kerja, puncak kerja dan lama kerja. Sesuai dengan karakteristiknya, setiap insulin dapat dipilih dan digunakan sesuai dengan kebutuhan pasien. Jenis dan profil kerja insulin dapat dilihat pada tabel dibawah ini. Sedangkan perbandingan farmakokinetik berbagai insulin eksogen dapat dilihat pada gambar dibawahnya.

Insulin or insulin analog	Profil kerja (jam)
	Awal	Puncak
Kerja sangat cepat (ultra-rapid acting )         ·         Insulin lispro (Humalog)         ·         Insulin aspart (Novorapid)         ·         Insulin glulisin (Apidra	0,2 –0,5 0,2 –0,5 0,2 –0,5	0,5 – 2 0,5 – 2 0,5 – 2
Kerja pendek (short acting )Reguler (Human) Humulin R/ Actrapid	0,5 –1	2 –3
Kerja Menengah (intermediate acting ) NPH (Human) Humulin N/ Insulatard	1,5–4	4 –10
Kerja Panjang (long acting )         ·         Insulin glargine (Lantus)         ·         Insulin detemir (Levemir)	1–3 1–3	Tanpa puncak Tanpa puncak
Campuran (mixtures, manusia)         ·         70/30 Humulin/Mixtard (70% NPH.30% Reguler)         ·         50/50 Humulin(50% NPH, 50% Reguler)	0,5–1 0,5–1	3–12 3–12
Campuran (mixtures, insulin analog)         ·         75/25 Humalog (75% NPL, 25% lispro)         ·         50/50 Humalog (50% NPL, 50% lispro)         ·         70/30 Novomix 30 (70% protamineaspart, 30% aspart)         ·         50/50 Novomix (50% protamin aspart,50% aspart)	0,2 –0,5 0,2 –0,5 0,2 –0,5 0,2 –0,5	1 –4 1 –4 1 –4 1 –4

Gambar Profil farmakokinetik insulin manusia dan insulin analog. Terlihat lama kerja relatif berbagai jenis insulin. Lama kerjanya bervariasi antar perorangan

Contoh Sediaan kombinasi Yang Tersedia Di Indonesia

Jenis Insulin	merk	Dosis
Insulin Aspart Protamin dan Insulin Aspart	Novomix 30	0,5-1 IU/kg BB/hr
Insulin protamin dan lispro	Humalog® Mix 50/50™ Humalog® Mix 75/25™	Humalog® Mix 50/50™ : suspensi insulin lispro protamin 50% (aksi intermediet) dan larutan insulin lispro 50% (aksi cepat) : 100 units/mL (3mL) Humalog® Mix 75/25™  :suspensi  insulin lispro protamin 75% (aksi intermediet) dan larutan insulin lispro 50 % (aksi cepat) : 100 units/mL (3mL)
Insulin NPH dan Insulin Reguler	Humulin® 30/70 (suspensi insulin NPH 70% [intermediate acting] dan larutan insulin reguler 30% [short acting])	100 unit/mL (10 mL vial)

---

EFEK INSULIN DAN MANFAAT TERAPI INSULIN

Efek Insulin

Sudah lama diketahui bahwa insulin mempunyai efek metabolik terhadap metabolisme karbohidrat, lipid dan protein. Secara umum insulin bersifat anabolik, yang diantaranya berfungsi untuk memasukan glukosa kedalam sel dan mencegah pelepasan glukosa oleh hati, mencegah lipolisis dan meningkatkan sintesis protein. Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala diabetes melitus. Pada diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin), disertai oleh faktor lingkungan (environment). Sedangkan pada diabetes tipe 1 (DMT1), gangguan tersebut murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.

Kini, insulin tidak saja dikenal mempunyai efek metabolik seperti diatas, namun juga terlibat dalam berbagai efek dalam tubuh. Insulin mempunyai efek antiinflamasi dengan menekan faktor transkripsi proinflamasi seperti nuclear factor (NF)-kB, Egr-1, dan activating protein-1 (AP-1). Didalam tubuh insulin menekan NF-kB binding activity, terbentuknya spesies oksigen reaktif, kadar intercelluler adhesion molecule-1 dan monocyte chemotacticprotein-1, matrixmetalloproteinase-9, tissue faktor (Tf), PAI-1, interleukin (IL)-1b, IL-6, macrophage migration inhibitionfactor (MIF), dan Tumor Necrosing factor (TNf)-a. Disamping itu insulin juga mempunyai efek anti apoptosis, protektif terhadap jantung. Efek insulin yang lain dan manfaat pemberian insulin dapat dilihat pada gambar dibawah ini.

Efek baru insulin dengan sasaran sel endotel, pletet, dan leukosit yang menghasilkan vasodilatasi, anti agregrasi pletet, efek anti inflamasi dan efek terkait lainnya.

Hiperglikemia Sebagai Penanda Luaran Klinik

Hiperglikemia pada pasien yang dirawat dirumah sakit merupakan keadaan yang cukup sering ditemukan. Kadar glukosa darah yang tinggi merupakan keadaan yang serius, walaupun sebelumnya tidak ditemukan riwayat diabetes. Adanya hiperglikemia merupakan pertanda penting buruknya luaran klinis (morbiditas maupun mortalitas) pasien, baik dengan atau tanpa riwayat diabetes sebelumnya. Hiperglikemia berbahaya terhadap berbagai sel dan sistem organ karena pengaruhnya terhadap sistem imun, dapat bertindak sebagai mediator inflamasi, mengakibatkan respon vaskular, dan respon sel otak. Penelitian Umpierrez et al (2002) merupakan contoh yang baik bagaimana hubungan antara kadar gula darah yang tinggi (hiperglikemia) dengan luaran klinis bagi penderita yang dirawat di rumah sakit. Penelitian retropektif tersebut menunjukan bahwa pasien yang dirawat dirumah sakit dengan hiperglikemia yang baru terdiagnosis mempunyai angka mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang telah menderita diabetes dan pasien normoglikemia (gula darah normal).

Hiperglikemik berdampak buruk terhadap luaran klinis karena dapat menyebabkan gangguan fungsi imun sehingga rentan terhadap infeksi karena adanya disfungsi fagosit , perburukan sistem kardiovaskuler, trombosis, peningkatan inflamasi, disfungsi endotel, stress oksidatif, dan kerusakan otak. Kejadian trombosis seringkali berhubungan dengan hiperglikemia. Hiperglikemia dapat menyebabkan penurunan aktivitas fibrinolitik plasma dan aktivitas aktivator plasminogen jaringan, peningkatan aktivitas inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1), dan peningkatan aktivitas trombosit . Stress oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada diabetes dan diduga sebagai salah satu penyebab penting dalam terjadinya komplikasi diabetes. Hiperglikemia juga merangsang inflamasi akut tampak dari terjadinya peningkatan petanda sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin-6 (IL-6). Peningkatan petanda sitokin inflamasi tersebut kemungkinan terjadi melalui induksi faktor transkripsional proinflamasi yaitu nuclear factor
(NF-β). Hiperglikemia akut juga dapat menyebabkan stressoksidatif dan peningkatan generasi stress oksigen reaktif akan mengaktifkan faktor transkipsional, faktor pertumbuhan dan mediator sekunder. Melalui jejas jaringan secara langsung atau melalui aktivasi mediator sekunder, stress oksidatif akibat hiperglikemia menyebabkan jejas sel dan jaringan.

Hubungan antara hiperglikemia dan buruknya luaran rumah sakit ALB = asam lemak bebas (Clement et al, 2004)

Hiperglikemia akut juga sering dihubungkan dengan kerusakan sel saraf yang selanjutnya mengakibatkan iskemia otak. Kerusakan otak tersebut diperkirakan terjadi melalui peningkatan asidosis jaringan dan kadar laktat akibat peningkatan kadar glukosa darah. Stres oksidatif merupakan keadaan yang sering ditemukan pada pasien diabetes melitus dan diduga merupakan salah satu penyebab terjadinya komplikasi terkait hiperglikemia.

Manfaat Terapi Insulin

Berdasarkan berbagai uji klinik, terbukti bahwa terapi insulin dapat memperbaiki luaran klinis pada pasien dengan hiperglikemia. Hal ini dapat dimengerti karena insulin, disamping dapat memperbaiki status metabolik terutama perbaikan kadar glukosa darah, juga mempunyai efek lain yang menguntungkan pasien seperti yang telah diuraikan diatas.

Infus insulin (glukosa-insulin-kalium) terbukti dapat memperbaiki luaran klinis pasien gawat yang dirawat diruangan terapi intensif akibat penyakit jantung atau stroke. Hal tersebut terutama disebabkan oleh penurunan angka kejadian kegagalan organ multipel akibat sepsis. Selain itu, penggunaan infus insulin juga dapat menurunkan mortalitas di rumah sakit secara keseluruhan, sepsis, gagal ginjal akut yang membutuhkan dialisis atau hemofiltrasi, jumlah transfusi darah sel darah merah, polineuropati, dan penurunan penggunaan ventilasi mekanis yang berkepanjangan serta lama perawatan di ruang intensif. Penggunaan infus insulin-glukosa secara intensif pada pasien infark miokard akut juga memperbaiki angka kematian jangka panjang. Hal serupa ditemukan pada pasien stroke. Pasien stroke dengan hiperglikemia ringan sampai sedang yang mendapatkan infus insulin ( GIK ) memiliki angka kematian yang lebih kecil dibandingkan pasien tanpa pemberian infus insulin GIK. Sementara itu, perbaikan luaran klinis pada pasien mungkin disebabkan oleh efek insulin terhadap perbaikan stres oksidatif dan pelepasan berbagai molekul proinflamasi yang dikeluarkan saat terjadi hiperglikemia akut.

Uji klinis belakangan menunjukan kendali glukosa darah yang terlalu ketat pada pasien kritis atau gawat medik yang dirawat diruang terapi intensif menunjukan angka kematian yang lebih tinggi. hal ini dikaitkan dengan kejadian hipoglikemia yang lebih sering terjadi pada pasien dengan sasaran glukosa darah yang lebih ketat. Buruknya luaran bukan dikaitkan secara langsung dengan terapi insulin, namun terletak pada sasaran terapi.

---

SUMBER : PERKUMPULAN ENDOKRINOLOGI INDONESIA PERKENI 2011. PETUNJUK PRAKTIS TERAPI INSULIN PADA PENDERITA DIABETES MELITUS.

Alergi yang disebabkan obat : Penyebab dan pengobatan Sindrom hipersensitivitas obat

Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)

PENDAHULUAN

Seiring dengan munculnya obat-obat baru dalam upaya diagnosis dan tata laksana penyakit, maka akan terjadi juga peningkatan angka kejadian reaksi simpang obat. Reaksi simpang obat adalah respons yang tidak diinginkan atau diharapkan pada pemberian obat dalam dosis terapi, diagnosis, atau profilaksis. Sebagian besar reaksi simpang obat tidak memiliki komponen alergi. Reaksi alergi obat adalah reaksi simpang obat melalui mekanisme reaksi imunologi. Diperkirakan sekitar 6-10% dari reaksi simpang obat merupakan reaksi alergi obat.

Reaksi alergi obat dapat muncul mulai dari yang ringan seperti eritema hingga yang berat seperti reaksi anafilaksis, Sindrom Steven-Johnson (SSJ), Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) serta Sindrom Hipersensitivitas Obat (SHO). Sindrom hipersensitivitas obat adalah suatu kondisi mengancam nyawa yang ditandai oleh ruam kulit, demam, leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipik, pembesaran kelenjar getah bening, serta gangguan pada hati atau ginjal.

Angka kejadian SHO diperkirakan 1:1 000 sampai 1:10000 orang yang terpapar obat antikejang atau antibiotik golongan sulfonamida. Angka kematian berkisar 10% kasus, yang diakibatkan oleh gangguan organ sistemik yang terlibat. Obat-obatan yang sering dikaitkan dengan SHO adalah obat anti kejang, sufonamid, dapson, minosiklin, serta alupurinol.

Alergi obat merupakan suatu hal yang perlu dipahami oleh seorang dokter. Akibat yang ditimbulkan tidak jarang berakhir dengan kecacatan atau kematian, serta terkadang menyebabkan dokter berurusan dengan aspek medikolegal. Pengenalan dini kondisi berat dapat menurunkan angka kecacatan dan kematian. Pada makalah ini akan dibahas mengenai SHO dari aspek epidemiologi, etiologi, patogenesis, patofisiologi, diagnosis, serta tata laksana.

---

EPIDEMOLOGI

Hingga saat ini belum banyak data epidemiologi mengenai SHO. Insidens terjadinya SHO diperkirakan sekitar 1 dari 1000 hingga 10000 pajanan terhadap fenitoin. Kejadian SHO umumnya under-diagnosis di seluruh dunia, hal tersebut disebabkan oleh bervariasinya manifestasi klinis dan temuan laboratorium yang menyebabkan pelaporan menjadi tidak akurat. Data mengenai SHO dari studi RegiSCAR, suatu registrasi kasus reaksi simpang obat yang berat seperti SSJ, NET, serta SHO di 6 negara Eropa sejak tahun 2003 hingga November 2010, memperlihatkan bahwa kasus yang potensial sebagai SHO sebanyak 92 kasus, serta yang probable atau definite sebanyak 46 kasus.

---

APA ITU Sindrom Hipersensitivitas Obat (SHO)?

• Sindrom hipersensitivitas obat memiliki gambaran klinis yang sulit dibedakan dengan penyakit lain, oleh karena itu SHO ini memiliki banyak nama lain seperti, Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), Drug-Induced Delayed Multiorgan Hypersensitivity Syndrome (DIDMOHS), pseudolimfoma, serta febrile mucocutaneuous syndrome.
• Sindrom hipersensitivitas obat adalah suatu kumpulan gejala akibat reaksi tubuh yang berlebihan terhadap suatu paparan suatu obat tertentu (alergi obat) sehingga menyebabkan kondisi mengancam nyawa yang ditandai oleh Ruam kulit, Demam, Karakteristik kelainan hematologi (leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipikal, dan trombositopenia), Pembesaran kelenjar getah bening (limfadenopati), Radang organ internal. Organ yang terkena meliputi hati (hepatitis, gagal hati fulminan), paru-paru (pneumonitis), ginjal (gagal ginjal, nefritis), otak (ensefalopati dan / atau meningitis aseptik), dan jantung (miokarditis, gagal jantung). Disfungsi endokrin seperti hipertiroidisme, diabetes mellitus, dan SIADH juga kadang-kadang terlihat. 
• Gejala biasanya dimulai dalam waktu dua sampai enam minggu setelah memulai mengkonsumsi obat. Sindrom Hipersensitivitas Obat (SHO) dibedakan kondisi klinisnya dari sepsis oleh kehadiran eosinofilia dan ruam

---

ETIOLOGI ATAU PENYEBAB

Sindrom Hipersensitivitas Obat (SHO) kadang-kadang disebut juga Reaksi obat dengan Eosinofilia dan Gejala sistemik (DRESS). Beberapa jenis obat, seperti obat golongan antikonvulsan, alupurinol, dan obat golongan sulfa yang terkait dengan timbulnya SHO antara lain: Anti kejang, Karbamazepin, Fenitoin, Fenobarbital, Zonisamid, Lamotrigin, Alupurinol, Minosiklin, Dapson, Sulfasalazin, Mexiletin.

Terdapat berbagai faktor yang berperan dalam terjadinya SHO, yaitu paparan terhadap obat yang berpotensi kepada individu yang memiliki kerentanan. Penelitian terhadap etnis Han di Cina, memperlihatkan bahwa individu dengan HLAB* 5801 memiliki kerentanan untuk mengalami SHO akibat alupurinol. HLA-B*5701, HLA-DR7, dan HLA-DQ3 terkait dengan SHO akibat abacavir. Sementara itu pada populasi Kaukasia, minoksiklin sering menyebabkan SHO dibandingkan dengan populasi Jepang.

Beberapa obat yang menyebabkan HSO
Abacavir	Dapson	Nevirapine
Allopurinol	Diltiazem	Oxicam NSAIDs
Atenolol	Fenobarbital	Garam emas
Azathioprine	Isoniazid	Fenitoin
Captopril	Lamotrogine	Sulphasalazine
Carbamazepine	Mexiletine	Sulfonamid
Clomipramine	Minocycline	Trimethoprim

Obat-obatan lain yang menjadi penyebab terjadinya SHO juga semakin bertambah seiring berbagai laporan yang muncul. Beberapa obat yang dilaporkan menjadi penyebab terjadinya SHO berdasarkan laporan atau sering kasus adalah nevirapin, abacavir, serta cefadroxil.

---

PATOGENESIS

Patogenesis terjadinya SHO hingga saat ini belum jelas diketahui. Sebagian besar reaksi idiosinkratik yang terkait dengan obat termasuk SHO tidak sepenuhnya mengikuti klasifikasi Gell and Coombs. Terjadinya SHO memerlukan kombinasi antara pajanan terhadap obat yang berpotensi dengan individu yang memiliki kerentanan. Faktor obat yang merupakan risiko terjadinya reaksi alergi obat adalah ukuran serta kompleksitas molekul obat serta rute pemberian obat. Sementara itu beberapa faktor keturunan diduga berperan dalam timbulnya kerentanan individu untuk mengalami SHO. Jenis kelamin wanita, orang dewasa, riwayat alergi sebelumnya, serta polimorfisme genetik merupakan faktor risiko terjadinya reaksi alergi obat. Faktor didapat yang diduga berperan adalah asma, limfoma, lupus eritematosis sistemik (LES), serta infeksi virus meliputi human herpesvirus 6 (HHV-6), virus Epstein Barr (VEB), sitomegalovirus (CMV), serta human immunodeficiency virus (HIV). Beberapa kelompok peneliti telah memasukkan reaktivasi HHV 6 sebagai kriteria diagnosis SHO.

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya SHO adalah defek fungsi detoksifikasi tubuh. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa terjadi peningkatan kerentanan sel terhadap efek toksik metabolit obat yang seringkali terkait dengan SHO, seperti sulfonamid, fenitoin, fenobarbital, lamotirigin, serta karbamazepin. Fenitoin, karbamazepin, serta fenobarbital dimetabolisme oleh CYP P-450 menjadi metabolit reaktif. Metabolit tersebut akan didetoksifikasi oleh enzim epoksida hidroksilase. Akan tetapi apabila terdapat defek pada enzim tersebut, hal ini akan membuat metabolit meningkat kadarnya yang kemudian menjadi hapten dan menimbulkan reaksi imun.

Obat sulfonamid akan dimetabolisme melalui proses asetilasi menjadi metabolit non toksik yang akan diekskresikan oleh ginjal. Pada individu dengan kemampuan asetilator lambat dapat mengalami metabolisme alternatif melalui enzim CYP. Melalui jalur alternatif ini akan terbentuk metabolit reaktif yaitu hidroksilamin dan senyawa nitroso yang bersifat sitotoksik. Sebagian besar individu dapat mengolah metabolit yang berbahaya tersebut. Akan tetapi pada individu dengan gangguan enzim (defisiensi glutation)
dapat mengalami SHO.

Dapson, obat yang seringkali digunakan untuk kasus kusta, mengalami metabolisme dalam tubuh melalui N-asetilasi dan N-hidroksilasi. Proses N-asetilasi dimediasi oleh N-asetil transferase tipe 2, sementara N-hidroksilasi melalui enzim CYP3A4. Melalui proses tersebut akan timbul metabolit antara yang bersifat reaktif, yaitu hidroksilamin. Metabolit inilah yang berperan dalam timbulnya SHO.

Terdapat dua hipotesis untuk menjelaskan mekanisme defek detoksifikasi yang menimbulkan SHO, yaitu hapten hypothesis dan danger hypothesis. Menurut hapten hypothesis, produk reaktif obat akan berikatan dengan makromolekul jaringan sehingga membentuk imunogen lengkap atau neoantigen yang akan menimbulkan reaksi imun. Sementara itu menurut danger hypothesis, kerusakan sel yang terjadi adalah akibat produk reaktif obat yang akan menghasilkan sitokin penanda kerusakan sel sehingga sistem imun akan mengeliminasi sel yang rusak dan dianggap berbahaya tersebut.

Pada individu dengan infeksi HIV, angka kejadian reaksi alergi obat cenderung meningkat. Peningkatan tersebut terjadi akibat beberapa faktor seperti pemakaian obat dalam jangka panjang, pemakaian obat multipel, perubahan metabolism obat, peningkatan stres oksidatif (perubahan kadar thiol intra dan ekstra sel), hiperaktivasi sistem imun (peningkatan produksi sitokin, ekspresi human leucocyte antigen [HLA]), serta adanya danger signal. Beberapa obat yang digunakan dalam tata laksana infeksi HIV juga merupakan pencetus terjadinya SHO seperti abacavir dan nevirapin.

---

PATOFISIOLOGI

Pasien yang mengalami SHO memiliki sel limfosit T yang teraktivasi dalam sirkulasinya. Sel limfosit T yang spesifik terstimulasi dengan konsep p-i (pharmacological interaction with immune receptors) menghasilkan interleukin 5 (IL-5) dan interferon gamma (IFN-g). Interleukin 5 merupakan faktor kunci dalam pengaturan pertumbuhan, diferensiasi, dan aktivasi eosinofil. Sementara itu IFN-g memiliki peran dalam up regulation major histocompatibility complex (MHC) kelas II pada keratinosit. Aktivasi MHC kelas II tersebut selanjutnya akan mempresentasikan obat ke sel T CD4+.

Konsep p-i menjelaskan bahwa obat memiliki kesesuaian terhadap protein atau enzim tertentu sehingga mempengaruhi kerjanya. Beberapa jenis obat dapat langsung berikatan dengan reseptor pada sel T. Interaksi antara obat dengan sel T akan mengaktifkan respon imun. Oleh karena itu terkadang reaksi yang timbul tidak mengikuti kaidah respon imun yang ada, yaitu reaksi dapat terjadi pada paparan pertama tanpa memerlukan proses sensitisasi sebelumnya.

Penjelasan lain adalah pada reaksi eksantema makulopapular, reaksi yang berperan didominasi oleh aktivasi sel T helper 2 (Th2) (reaksi hipersensitivitas tipe IV) yang terkait dengan sekresi IL-4, IL-5, serta IL-13. Selain itu juga terdapat hubungan dengan reaksi alergi tipe I, yaitu sekresi IL-4 dan IL-13 akan meningkatkan produksi IgE.

Manifestasi klinis yang muncul pada pasien SHO baik pada kulit maupun organ terkait dengan peningkatan proliferasi klon limfosit T CD8 yang telah teraktivasi terhadap antigen virus sebelumnya oleh obat pencetus. Dugaan keterlibatan infeksi virus tersebut juga berdasarkan gambaran klinis pasien SHO yaitu adanya demam, edema pada wajah, limfadenopati, monositosis, mononukleosis, serta hepatitis yang konsisten dengan gambaran infeksi virus

Picard et all memperlihatkan bahwa sekitar 76% pasien SHO mengalami reaktivasi terhadap EBV, HHV-6, dan HHV-7. Limfosit T CD8 akan meningkat jumlahnya di dalam darahserta jaringan yang terlibat seperti kulit, hati, maupun paru. Selain itu limfosit T CD8 meningkatkan sekresi sitokin yaitu TNF-a, IL-2, dan IFN-g. Tingginya produksi sitokin tersebut terkait dengan gangguan organ dalam yang lebih berat. Peningkatan kadar berbagai mediator inflamasi tersebut bertahan selama kurang lebih 3 bulan. Hal tersebut mungkin menjelaskan memanjangnya periode gejala klinis yang dialami pasien SHO meskipun obat pencetus telah dihentikan. Keterlibatan paru serta hipereosinofilia yang terjadi dikaitkan dengan peningkatan transkripsi IL-17. Peningkatan aktivitas transkripsi IL-17 tersebut sedikit berbeda dengan peneliti lain yang memperlihatkan bahwa IL-5 lebih berperan dalam terjadinya hipereosinofilia.

---

DIAGNOSIS SHO

Evaluasi awal dengan kecurigaan alergi obat adalah mengenali reaksi simpang obat ringan dan berat. Kecepatan dan ketepatan dalam mengenali reaksi simpang obat berat penting dalam menurunkan mortalitas dan morbiditas pasien. Pertama-tama kita akan bahas dahulu gambaran klinis reaksi simpang obat yang seringkali kita temukan.

Gambaran lesi erupsi obat yang seringkali ditemukan adalah jenis eksantema morbiliformis (sekitar 95%) yang umumnya tidak menimbulkan kematian atau kesakitan yang bermakna. Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, penting bagi dokter untuk dapat mengenali reaksi simpang obat yang berat seperti SHO, SSJ, serta NET. Terdapat beberapa parameter klinis serta laboratorium yang mengarahkan kecurigaan kita terhadap reaksi simpang obat yang berat. Berbagai parameter tesebut terdapat dalam tabel 1.

Tabel 1. Kondisi-kondisi yang Mengarahkan pada Reaksi Berat
Kulit	Eritema konfluens, Keterlibatan wajah atau edema pada wajah, Nyeri kulit, Purpura, Nekrosis kulit, Terkelupasnya epidermis, Erosi mukosa, Urtikaria, Pembengkakan lidah
Kondisi umum	Demam tinggi (lebih dari40°C), Pembesaran kelenjar getah bening, Atralgia atau artritisSesak nafas, mengi, hipotensi
Laboratorium	Hitung eosinofil lebih dari 1000/mm3 Limfositosis dengan limfosit atipikal Hasil laboratorium fungsi hati yang abnormal

Pemeriksaan laboratorium yang perlu dilakukan darah perifer lengkap, enzim transaminase hati, ureum, kreatinin, dan urinalisa. Pemeriksaan lain dilakukan sesuai dengan hasil temuan pemeriksaan dan kecurigaan organ yang terlibat. Gambaran yang menonjol adalah ditemukannya leukositosis, limfositosis atipikal, serta eosinofilia pada pasien SHO. Pada beberapa kasus dapat terjadi reaksi leukemoid. Limfositosis yang terjadi disebabkan oleh peningkatan kadar limfosit T CD4 dan CD8. Eosinofilia yang terjadi ditemukan pada 60-70% kasus dengan awitan setelah 1-2 minggu gejala muncul. Kelainan hati terjadi pada sekitar 70% pasien, ditandai oleh peningkatan enzim transaminase tanpa adanya kuning. Terjadinya hepatitis berat dengan kuning menjadi penanda prognosis buruk dan terkait dengan angka mortalitas yang meningkat. Keterlibatan jaringan ginjal umumnya adalah nefritis tubulointerstisial hingga angitis nekrosis granulomatosa. Mortalitas SHO terkait dengan keterlibatan ginjal, dan angkanya dapat mencapai 20%.6 Pasien dengan gambaran darah pansitopenia juga memiliki prognosis yang buruk.

Pada pemeriksaan immunoglobulin serum akan ditemukan penurunan kadar IgG, IgA, dan IgM pada awal munculnya gejala. Setelah mengalami titik terendah, kadar IgG akan mengalami lonjakan dalam 1-2 minggu dan kemudian berangsur-angsur normal seiring perbaikan klinis. Peningkatan kadar procaltonin dapat ditemukan pada pasien dengan SHO. Bonaci-Nicolic et al19 melaporkan pasien SHO akibat karbamazepin yang mengalami peningkatan kadar procalcitonin dan mengalami penurunan setelah menghentikan obat pencetus dan pemberian kortikosteroid. Gambaran histopatologi dari SHO adalah infiltrasi limfosit superfisial di perivaskular dengan ekstravasasi eritrosit atau eosinofil. Limfosit yang banyak menginfiltrasi adalah limfosit T CD4 dan CD8.

Pemeriksaan histopatologi dari biopsi kulit mengungkapkan spongiosis ringan dan limfositik menyusup dalam dermis superfisial, terutama perivaskular, dengan eosinofil dan edema dermal. Kadang-kadang, yang mengandung sel-sel limfosit menyusup atipikal atau cukup padat untuk meningkatkan kecurigaan limfoma kulit. Meski tidak selalu dilakukan, gambaran histopatologis biopsi kelenjar getah bening, hati, dan ginjal adalah sebagai berikut:

• Temuan patologis pada kelenjar getah bening berkisar dari hiperplasia reaktif jinak kehadiran limfosit atipikal sugestif limfoma. Paling sering, kelenjar getah bening menunjukkan fitur jinak mirip dengan virus-induced limfadenopati, dengan penghapusan sebagian atau lengkap nodal arsitektur oleh polymorphous menyusup dari immunoblasts, limfosit kecil, eosinofil, dan sel plasma.
• Biopsi hati menunjukkan pola cedera hepatitis akut dengan peradangan lobular, fokus tersebar hepatosit nekrotik, dan infiltrat granulomatous mengandung eosinofil. Inflamasi portal dan kolestasis juga dapat dilihat. Nekrosis hepatosit terimpit dan kekacauan lobular karena peradangan dan regeneratif perubahan terlihat pada kasus yang berat.
• Biopsi ginjal menunjukkan nefritis tubulointerstitial dengan edema interstisial dan infiltrat limfosit, histiosit, eosinofil, dan sel plasma

---

GEJALA KLINIS

Sindrom hipersensitivitas obat terjadi sekitar 3 minggu hingga 3 bulan setelah pemberian obat, yang ditandai oleh demam dan munculnya lesi kulit. Gambaran klinis yang penting adalah awitan yang lambat setelah obat penyebab diberikan. Hal tersebut yang membedakan SHO dengan erupsi obat lainnya.

Erupsi kulit yang timbul biasanya dimulai dengan bercak makula eritematosa, sedikit gatal, dan kemudian akan meluas dan menyatu (konfluensi). Kelainan kulit generalisata ditemukan pada sekitar 85% kasus. Demam muncul sesaat mendahului ruam kulit, dengan kisaran suhu 38-40 derajat celcius. Demam umumnya akan tetap berlanjut meskipun obat penyebab telah dihentikan. Lesi kulit awalnya muncul pada daerah wajah, tubuh bagian atas, serta ekstremitas atas yang kemudian diikuti oleh ekstremitas bawah. Pada wajah akan dijumpai konjungtivitis, edema periorbita, dan pustul. Telapak tangan biasanya tidak terkena, meski pada beberapa kasus dapat dijumpai lesi dalam jumlah sedikit.

Limfadenopati yang nyeri dapat ditemukan pada sekitar 70% kasus. Umumnya kelenjar getah bening yang terlibat adalah kelenjar getah bening servikal. Mukosa umumnya tidak terlibat pada SHO, namun dapat ditemukan sedikit lesi di mukosa mulut dan bibir. Rongga mulut akan terasa kering akibat xerostomia berat. Hal tersebut akan menyulitkan asupan makanan pasien. Gejala dan tanda tersebut dapat mengalami perburukan 3-4 hari setelah obat pencetus dihentikan. Fenomena paradoksikal tersebut juga menjadi salah satu karakteristik SHO. Pada pemeriksaan fisik abdomen ditemukan hepatomegali atau splenomegali.

Organ dalam yang seringkali terlibat pada SHO adalah hati (80%), ginjal (40%), serta paru (33%). Keterlibatan susunan saraf pusat (ensefalitis, meningitis aseptik) jarang ditemukan. Sebagian kecil pasien dapat mengalami hipotiroid akibat tiroiditis autoimun dalam waktu dua bulan setelah gejala muncul. Kolitis yang ditandai oleh diare berdarah dan nyeri abdomen juga dilaporkan meskipun jarang.

Setiap obat yang mencetuskan SHO juga memiliki gambaran yang spesifik. Lamotrigin menimbulkan SHO dengan kadar eosinofilia yang lebih rendah. Sementara itu alupurinol lebih sering menimbulkan gangguan fungsi ginjal dan minoksiklin menimbulkan limfadenopati masif dan trombositopenia.

---

KRITERIA SYNDROME HIPERSENSITIVITAS OBAT

Terdapat beberapa kriteria diagnosis yang digunakan untuk SHO. Bocquet et al. ini menekankan pada keterlibatan multi organ serta adanya eosinophilia. Bocquet et al. menyatakan kriteria diagnosis SHO adalah sebagai berikut:

1. Kelainan kulit akibat erupsi obat
2. Kelainan hematologi, yaitu eosinophilia lebih dari 1500/μL atau adanya limfositosis atipik
3. keterlibatan sistemik yang ditandai oleh adenopati (diameter lebih dari 2 cm), hepatitis (nilai enzim transaminase lebih dari 2x normal), nefritis interstisial, pneumonia interstisial, atau karditis. Kriteria diagnosis

Sementara itu kelompok peneliti Jepang menyatakan kriteria diagnosis untuk SHO adalah

• Ruam makulopapular yang timbul lebih dari tiga minggu pemberian obat-obat tertentu.
• Manifestasi klinis yang memanjang, meskipun obat penyebab telah dihentikan.
• Demam (lebih dari 38°C)
• Gangguan hati (peningkatan SGPT lebih dari 100 U/L) atau terdapat keterlibatan organ lain.
• Abnormalitas leukosit (setidaknya ditemukan satu):
• Leukositosis (lebih dari 11 000/μL)
• Limfositosis atipikal (lebih dari 5%)
• Eosinofilia (lebih dari1 500/μL)
• Limfadenopati
•  Aktivasi HHV-6 (pada minggu kedua atau ketiga setelah gejala muncul)

Diagnosis SHO ditegakkan apabila ketujuh kriteria tersebut dijumpai (SHO tipikal). Apabila hanya ditemukan lima kriteria saja maka disebut sebagai SHO atipikal. Apabila ditemukan gangguan ginjal, hal tersebut dapat menggantikan gangguan fungsi hati

---

DIAGNOSA BANDING

Dengan menggunakan kriteria diagnosis yang telah disebutkan diatas, beberapa reaksi alergi obat yang lain dapat disingkirkan yaitu SSJ dan NET. Diagnosis banding yang mungkin pada kasus SHO adalah: Lupus eritematosus imbas obat, Sindrom hipereosinofilia, Mononukleosis infeksiosa, Penyakit Kawasaki, Campak, Pseudolimfoma/imunoblastik limfadenopati, Serum sickness like reaction, Staphylococcal toxic shock syndrome. Pada kasus pseudolimfoma imbas obat, rentang waktu antara erupsi obat dengan awal pemberian
obat sangat panjang, dapat mencapai 110 hari. Pada pseudolimfoma imbas obat tidak terdapat demam atau keterlibatan multi organ.

---

PENGOBATAN ATAU PENATALAKSANAAN

Tata laksana yang dilakukan bersifat suportif yaitu antipiretik untuk menurunkan suhu, nutrisi adekuat, cairan intravena yang cukup, serta perawatan kulit. Penghentian obat tersangka sesegera mungkin merupakan tindakan pertama yang perlu dilakukan.

Hingga saat ini kortikosteroid merupakan terapi pilihan untuk SHO. Umumnya demam serta ruam kulit akan mengalami perbaikan dengan pemberian kortikosteroid sistemik. Dosis yang digunakan adalah prednison 1-1,5 mg/kgBB/hari. Pemberian kortikosteroid sistemik harus secara perlahan diturunkan, meskipun didapatkan gambaran klinis yang membaik dengan cepat. Hal tersebut dikarenakan besarnya kemungkinan terjadinya flare up kembali pada SHO. Risiko terjadinya sepsis akibat pemberian kortikosteroid sistemik lebih rendah apabila dibandingkan dengan kasus SSJ atau NET. Hal tersebut diakibatkan tidak adanya perubahan barier mukosa atau kulit yang signifikan. Antihistamin dan kortikosteroid topikal dapat pula diberikan untuk mengurangi keluhan yang ada.

Apabila tetap terjadi perburukan gejala meskipun kortikosteroid sistemik telah diberikan, maka terdapat beberapa obat lain yang dapat diberikan. Pemberian immunoglobulin intravena dan plasma exchange dapat menjadi alternatif. Immunoglobulin intravena diberikan atas dasar proses reaktivasi virus dalam terjadinya SHO. Pemberian immunoglobulin intravena diharapkan dapat menekan
reaktivasi virus yang terjadi. Selain itu juga terdapat laporan kasus mengenai manfaat pemberian siklosporin pada kasus SHO persisten, yaitu steroid tidak dapat diberikan akibat efek samping yang ditimbulkannya.

Pemberian N-asetilsistein pada kasus SHO diperkirakan memberikan manfaat. Hal tersebut berdasarkan pemahaman bahwa N-asetilsistein merupakan prekursor glutation serta memodulasi produksi berbagai sitokin pro inflamasi. Meskipun demikian pemberian rutin N-asetilsistein belum direkomendasikan karena belum adanya uji klinis yang mendukung.

Pencegahan sekunder yang dilakukan terhadap pasien adalah dengan menghindari obat tersangka di masa mendatang. Obat alternatif sebaiknya digunakan apabila memang tersedia.

---

UJI DIAGNOSIS UNTUK MENENTUKAN OBAT PENYEBAB

Upaya untuk menentukan obat penyebab seringkali sulit ditegakkan hanya berdasarkan temuan klinis. Data yang penting dikumpulkan meliputi riwayat penyakit yang lengkap, data penggunaan obat, cara pemberian obat, dosis yang diberikan, serta obat yang pernah digunakan sebelumnya.

Uji provokasi merupakan tes baku emas dalam mendiagnosis obat penyebab reaksi hipersensitivitas obat termasuk SHO. Uji provokasi adalah pemberian obat secara terkontrol untuk mendiagnosis reaksi simpang obat baik yang diperantarai imun maupun tidak. Dua indikasi dilakukannya uji provokasi obat adalah untuk mengeksklusi reaksi hipersensitivitas pada kondisi yang meragukan baik dari
riwayat maupun tampilan klinis dan menegakkan diagnosis reaksi hipersensitivitas pada kasus yang mengarah dengan hasil pemeriksaan uji alergi lain yang inkonklusif atau negatif. Keunggulan uji provokasi obat adalah memungkinkan kita mengetahui metabolisme individu serta latar belakang imunogenetika. Akan tetapi risiko tindakan uji provokasi obat juga besar yaitu dapat memicu reaksi relaps yang berat dan tidak terkontrol. Uji provokasi dilakukan terhadap pasien yang sudah dalam kondisi stabil serta dilakukan dengan pendampingan oleh dokter yang berpengalaman.

Berdasarkan pemahaman mengenai adanya limfosit T spesifik terhadap obat, yang berperan dalam terjadinya SHO maka uji diagnostik yang seringkali digunakan adalah uji tempel dan tes transformasi limfosit. Tes transformasi limfosit memiliki keamanan yang lebih baik serta risiko lebih rendah dalam mencetuskan alergi terhadap obat lain. Pada pasien SHO waktu untuk melakukan tes transformasi limfosit adalah 5-6 minggu setelah gejala muncul. Hasil positif dapat berlangsung hingga satu tahun sesudahnya

---

PROGNOSIS

Usia terkait dengan luaran klinis. Usia tua terkait dengan prognosis yang lebih buruk sementara usia muda atau anak-anak sebaliknya. Pada umumnya pasien SHO yang mendapatkan tata laksana adekuat akan pulih beberapa bulan setelah munculnya gejala. Pada penelitian terhadap 38 kasus SHO angka kesembuhan mencapai 94,8% pasien. Kematian yang terjadi disebabkan oleh infeksi oportunistik akibat pemberian kortikosteroid jangka panjang atau gagal organ yang berat. Pasien yang mengalami SHO memiliki risiko yang lebih besar untuk mengalami penyakit autoimun seperti DM tipe 1, penyakit graves, dan sklerosis sistemik.

---