HIPERTIROID PADA MOLA HIDATIDOSA (HAMIL ANGGUR) : PATOGENESIS DAN PENATALAKSANAAN

MOLAHIDATIDOSA DAN HIPERTIROID

PENDAHULUAN

• Mola hidatidosa dengan hipertiroidi merupakan kesatuan penyakit yang dapat membawa masalah karena menyangkut dua macam penyakit, karena gambaran klinisnya lain dengan hipertiroidi pada umumnya. Tanpa kewaspadaan yang kuat, maka hipertiroidi dapat lolos dari pengamatan dan dapat membahayakan hidup dengan timbulnya krisis tiroid. 

Mola hidatidosa dilihat menggunakan tomografi terkomputasi

• Hipertiroidi dikenal dapat menjadi penyulit pada penyakit trofoblast gestasional (PTG), baik pada khoriokarsinoma maupun pada mola hidatidosa (MH). Banyak dilaporkan kasus PTG dengan hipertiroidi biasa atau yang disertai komplikasi berat umpamanya payah jantung akut, atau yang jatuh dalam krisis tiroid pasca tindakan operasi atau pasca kuretase

HIPERTHYROID DAN MOLAHIDATINOSA

• Hiperthyroid disebabkan pengaruh peningkatan yang berlebihan dari hormon thyroid di sirkulasi dan jaringan. Bila regulasi hormon thyroid gagal mengendalikan jumlah hormon thyroid maka jumlah yang berlebihan menimbulkan stimulasi yang berlebihan terutama terhadap sistem simpatis/ kardiovaskuler.
• Gejala hipertiroid selain dipengaruhi etiologi yang mendasari, umumnya terjadi peningkatan respon simpatis seperti takhikardi, peningkatan denyut nadi, aritmia, atrial fibrilasi, mula mula terjadi peningkatan kontraktilitas dan ejeksi ventrikel kiri tetapi kemudian dapat terjadi gagal ventrikel kiri. Selain itu terjadi hipercalcemia, thrombositopenia dan anemia. Gejala konstitusi ditemukan badan hangat, intoleransi panas, tremor, nervousness, lemah badan, kehilangan BB dan sering diare.
• Penyebab hipertiroidisme sebagian besar adalah penyakit Graves, struma multinoduler toksik, dan adenoma toksik. Hipertiroidisme pada penyakit Graves adalah akibat adanya antibodi reseptor TSH yang merangsang aktivitas tiroid, sedang pada struma multinoduler toksik ada hubungannya dengan otonomi tiroid itu sendiri. Adapula hipertiroidisme sebagai akibat peningkatan sekresi TSH dari pituitaria, namun ini jarang ditemukan. Hipertiroidisme pada T3 toksikosis mungkin diakibatkan oleh deyodinasi dari T4 pada tiroid atau meningkatnya T3 pada jaringan di luar tiroid.
• Istilah hipertiroidisme dan tirotoksikosis sering dipertukarkan. Tirotoksikosis berhubungan dengan suatu kompleks fisiologis dan biokimiawi yang ditemukan bila suatu jaringan memberikan respon terhadap hormon tiroid secara berlebihan yang dapat timbul spontan atau akibat asupan hormon tiroid yang berlebihan, sedangkan hipertiroidisme adalah tirotoksikosis sebagai akibat dari produksi kelenjar tiroid itu sendiri.
• Mola hidatidosa (atau hamil anggur) adalah kehamilan abnormal berupa tumor jinak yang terbentuk akibat kegagalan pembentukan janin. Bakal janin tersebut dikenal dengan istilah mola hidatidosa. Istilah hamil anggur digunakan karena bentuk bakal janin tersebut mirip dengan gerombolan buah anggur. 
• Mola hidatidosa juga dapat didefinisikan sebagai penyakit yang berasal dari kelainan pertumbuhan calon plasenta (trofoblas plasenta) dan diserai dengan degenerasi kistik villi serta perubahan hidropik. Trofoblas adalah sel pada bagian tepi ovum (sel telur) yang telah dibuahi dan nantinya akan melekat di dinding rahim hingga berkembang menjadi plasenta serta membran yang memberi makan hasil pembuahan. Penyebab penyakit ini belum diketahui pasti, amun diduga karena kekurangan gizi dan gangguan peredaran darah rahim.
• Hipertiroidi pada mola hidatidosa mempunyai sifat khusus yaitu :
• Gejala dan tanda hipertiroidi biasanya hampir tidak ada atau sangat minimal , meskipun pemeriksaan laboratorik jelas menunjukkan hiperfungsi tiroid.
• Berlangsung cepat.
• Penderita mola hidatidosa dengan peningkatan kadar hormon tiroid berada dalam resiko tinggi dan manifestasi klinis dapat timbul mendadak serta dengan adanya stress tambahan dapat cepat memberat hingga terjadi krisis tiroid. Bahaya ini harus dikenal dalam mengelola penderita penyakit trofoblas yang klinis tampak eutiroid.

• Krisis tiroid terjadi pasca kuretase dijumpai oleh Sujono dkk yang mendapatkan 2 penderita dengan gambaran klinik hipertiroidi yang jatuh ke dalam krisis tiroid, seorang meninggal. Kariadi dan Ngantung melaporkan hipertiroidi klinis pada 33 diantara 355 penderita MH atau 9,6%. Diantara yang 33 tersebut 10 meningggal dan 6 diantaranya dengan dugaan kuat suatu krisis pasca kuretase.

HUBUNGAN MOLA HIDATIDOSA DAN HIPERTIROIDI

• Pada keadaan biasa kelenjar tiroid mengeluarkan 2 jenis hormon yaitu tiroksin (T4) dan triyodotiroin (T3). Sintesis dan pengeluaran hormon-hormon tersebut diatur oleh Thyroid Stimulating Hormon (TSH) yang berasal dari hipofisis lobus anterior. Didalam darah kadar hormon tersebut sebagian besar terikat pada protein dan hanya sedikit yang berupa T4 dan T3 bebas. Ikatan dengan protein tersebut biasa berbentuk Thyroid Binding Globulin (TBG), Thyroid Binding Prealbumin (TBPA) dan Thyroid Binding Albumin (TBA). T3 mempunyai aktivitas biologis 4-5 kali lebih kuat dari pada T4, mungkin karena ikatan dengan protein tidak begitu kuat.
• Kadar T4 bebas dalam serum adalah 2 mg/100 ml yang merupakan 0,03% dari jumlah seluruhnya, sedangkan T3 mempunyai kadar 10 kali T4. yang menentukan terjadinya gejala-gejala hipertiroidi klinis, bukan tingginya kadar hormon tiroid secara keseluruhan, melainkan kadar T4 dan T3 bebas. 
• Peningkatan kadar T4 dan T3 dapat terjadi oleh beberapa hal, misalnya pada penyakit Graves, karena ada stimulator yang dibentuk dalam kelenjar tiroid sendiri yang disebut Long Acting Thyroidi Stimulator (LATS). 
• Pada kehamilan biasa, plasenta membentuk Thyroid Stimulating Peptide yang disebut Human Chorionic Thyrotropin (HCT). Pada trimester-1, T4 meningkat antara 7-12 mg/100 ml, sedangkan T3 tidak terlalu banyak meningkat, tetapi yang meningkat adalah TBG, sedangkan hormon bebasnya hanya meningkat sedikit. Agaknya yang menyebabkan perubahan ini adalah kadar estrogen yang meninggi pada kehamilan. 
• Pada penyakit trofoblas baik mola maupun PTG perubahan fungsi tiroid lebih menonjol lagi. Kadar T4 dalam serum biasanya melebihi 12 mg/100 ml, tetapi kadar TBG sendiri lebih rendah dibandingkan dengan pada kehamilan biasa. Akibatnya kadar T4 bebas lebih tinggi.
• Terjadinya hiperfungsi tiroid pada penyakit trofoblas disebabkan adanya stimulator yang dibentuk dalam jaringan trofoblas yang disebut trophoblastic thyrotropin. Hershman menyebutkan molar thyrotropin, bila hal itu terjadi pada mola hidatidosa.
• Penderita penyakit trofoblast gestasional (PTG)khususnya molahaditinosa yang mengalami hiperfungsi tiroid dapat dibagi dalam 2 kategori, yaitu :
• 1. kenaikan fungsi tiroid (biokimiawi) tanpa gejala klinis hipertiroidi (eumetabolic hyperthyroidism)
• 2. hipertiroidi.
• Trophoblastic Thyrotropin mempunyai inaktivitas lebih panjang dari TSH, tapi lebih pendek dari LATS, bukan merupakan suatu IgG dan tidak mengadakan reaksi silang denganTSH manusia maupun sapi. Higgins dan Hershman menyangka bahwa trophoblastic thyrotropin ini adalah HCG sendiri pula pendapat Cave dan Dunn.

• Menurut Higgins, pada penderita mola dengan hipertiroidi ditemukan kadar HCG selalu melebihi 300 IU/ml.

GAMBARAN KLINIK MOLA HIDATIDOSA DENGAN HIPERTIROID

• Kehamilan mola biasanya disertai dengan adanya perdarahan pada trimester pertama, kehamilan ektopik, atau ancaman keguguran. Uterus lebih membesar, tidak sesuai dengan umur kehamilan , dan titer hCG lebih tinggi dari biasanya. Bagian dari janin dan suara jantung tidak dijumpai. Pasien yang dicurigai sebagai kehamilan mola memerlukan foto toraks , pemeriksaan pelvis yang hati-hati, dan monitoring kadar hCG setiap minggu.
• Gangguan fungsi tiroid yang dapat terjadi pada mola hidatidosa adalah :
• Kenaikan minimal T4 dan T3
• Kenaikan sedang hormon tiroid tanpa gejala hiperfungsi tiroid
• Kenaikan hormon tiroid yang hebat dengan gejala hipertiroid yang hebat.
• Krisis tiroid

• Namun sekarang ini, kalau kita simak ketentuan nomor 2 dan 3 , dan kalau ditinjau kembali kasus-kasus yang pernah dilaporkan , maka ada beberapa hal lagi yang kurang tepat yaitu bahwa tingginya hormon tiroid tidak menjamin hebatnya gejala hiperfungsi tiroid yang nampak. 
• Hal lain lagi yang perlu ditambahkan adalah bahwa gangguan fungsi tiroid yang paling awal dan dapat terjadi pada mola hidatidosa ialah hipertiroidi subklinik yang ditandai oleh kadar TSH yang rendah sekali dan kadar hormon tiroid yang normal. TSH yang rendah ini dinyatakan dengan pemeriksaan TSH – sensitif atau TSH – IRMA yang 0,1mU/ml atau dengan TSH – konvensional (TSH-RIA) rendah yang tidak memberikan respon pada tes stimulasi TRH.

DIAGNOSIS HIPERTIROIDI PADA MOLA HADITINOSA

• Seperti telah diuraikan diatas, hipertiroidi itu dapat bersifat peningkatan fungsi tiroid saja (biokimiawi) atau dapat juga disertai dengan gejala-gejala klinis. Secara biokimiawi, diagnosisnya ditegakkan bila kadar T4 dan T3 melebihi batasan sebagai berikut. 
• Dianggap ada peningkatan bila 2 atau lebih dari gambar ini ditemukan :
1. Serum T4 melebihi 180,0 nmol/ l, thyroid capacity normal atau menurun
2. Serum T3 lebih besar dari 3,5 nmol/ l
3. Indeks Tiroksin bebas lebih dari 190 nmol/ l

• Diagnose pasti hyperthyroidi adalah dengan pemeriksaan laboratorium yaitu adanya peningkatan hormon thyroid diatas batas normal. Sedangkan diagnose secara klinis dapat ditegakkan dengan menggunakan “Wayne’s Index”, dimana gejala-gejala hyperthyroidi diberi angka positif sedangkan gejala-gejala yang tidak ada diberi angka negatif. Wayne’s Index adalah jumlah dari semua angka bila: - Jumlah dibawah angka 11 : euthyroid - Jumlah antara 11-18 : meragukan - Jumlah diatas 19 : hyperthyrooidi

• WAYNE’S INDEX 
• Symptoms Score 
• - Dyspnea on effort (+1) 
• - Palpitationes (+2) 
• - Tiredness (+2) 
• - Preference for heat (-5) 
• - Preference for cold (+5) 
• - Excessive sweating (+3) 
• - Nervousness (+2) 
• - Appetite increased (+3) 
• - Appetite decreased (-3) 
• - Weight increased (-3) 
• - Weight decreased (+3) 

• Sign 

• - Palpable thyroid ( ada +3/ tidak ada –3) 
• - Bruit over thyroid ( ada +2/ tidak ada –2) 
• - Exophthalmus ( ada +2) - Lid retraction ( ada +2) 
• - Lid lag ( ada +1) 
• - Hyperkinesis ( ada +4/ tidak ada –2) 
• - Hands hot ( ada +2/ tidak ada –2) 
• - Hands moist ( ada +1/ tidak ada –1) 
• - Pulse rate more than 80/min ( tidak ada –3) 
• - Pulse rate more than 90/min ( ada +3) 
• - Atrial fibrilation ( ada +4)

• Diagnosis hipertiroidi klinis ditegakkan dengan menggunakan Index Wayne atau Newcastle. Tetapi Norman RJ menggunakan tanda-tanda sebagai berikut :

1. Takhikardi
2. Keringat berlebihan
3. Tremor halus
4. Tidak tahan panas
5. Miopati proksimal
6. Berat badan turun
7. Refleks hiperplastis

• Pada mola hidatidosa, adanya hipertiroidi sukar ditegakkan karena harus dibedakan dengan preeklampsi, anemia, dan lain-lain. Pada penyakit trofoblast gestasional (PTG), baik pada khoriokarsinoma maupun pada mola hidatidosa (MH), pertama-tama kita harus menegakkan diagnosis PTG secara klinis, laboratorium maupun histopatologis, baik yang disertai metastasis maupun yang tidak, kemudian baru dicari tanda-tanda hipertiroidi, baik kimiawi maupun klinis. Higgins dan Hershman memperingatkan agar Hipertiroidi dan Penyakit Trophoblas Ganas.
• Kita waspada dan menganggap semua panderita dengan kadar hormon tasi hipertiroidi klinis dapat terjadi secara tiba-tiba. Gambaran klinis yang ringgan bisa berubah menjadi krisis tiroid secara cepat. Bahaya ini harus diperhitungkan pada waktu pengobatan PTG yang secara klinis nampaknya meutiroidi.

PATOGENESIS ATAU PROSES TERJADINYA

• Dalam usaha menerangkan patogenesis hipertiroid pada mola hidatidosa , maka para peneliti telah mengamati bahwa hiperfungsi tiroid menghilang setelah jaringan mola dikeluarkan. Hal ini menyokong pendapat bahwa stimulator tiroid adalah zat yang dihasilkan oleh jaringan mola. Zat ini yang kemudian dapat diisolir disebut sebagai human chorionic gonadothropin (hCG) dan molar TSH. Kemudian ternyata bahwa penurunan fungsi tiroid adalah bersamaan dengan turunnya kadar hCG, maka diduga bahwa stimulator tiroid adalah hCG yang merupakan stimulator tiroid yang lemah.
• Namun dari berbagai penelitian ternyata tidak ada keseragaman tentang aktivitas tirotropik tersebut. Ada yang menyatakan bahwa aktivitas hCG adalah setara dengan 0,2 mU TSH / U hCG. Higgins menyatakan bahwa dalam kadar lebih dari 300.000 mU/ ml hCG menimbulkan hipertiroidi klinis pada penderita mola hidatidosa.
• Meskipun hCG dinyatakan sebagai stimulator tiroid, tetapi beberapa peneliti menemukan bahwa tidak selamanya ada korelasi yang bermakna antara kadar hCG dan tingginya hormon tiroid, dan berpendapat mungkin bukan hCG yang merupakan stimulator tersebut.
• Amir mendapatkan bahwa preparat hCG yang kasar dapat menghambat perangsangan TSH pada siklase adenilat pada plasma membran sel tiroid sedangkan hCG yang dimurnikan tidak mempunyai daya tersebut. Mann dan Kletzky (1986) mendapatkan bahwa yang mempunyai daya stimulasi tersebut adalah varian asam ( acidic variant ) hCG. Uchimura menduga bahwa mungkin suatu zat yang dihasilkan bersama dengan hCG – beta yang mempunyai aktivitas stimulasi steroid. Mengenai penyebab mengapa tidak semua penderita mola hidatidosa dengan hipertiroid menunjukkan gejala klinik, belum ada keterangan yang pasti, namun ada dugaan bahwa hal tersebut disebabkan oleh waktu yang singkat atau mungkin karena suatu resistensi jaringan terhadap hormon tiroid

PENATALAKSANAAN

• Ada 2 masalah yang mungkin dihadapi oleh penderita hipertiroidi, yaitu :

1. Penderita direncanakan untuk menjalani pembedahan kelenjar gondok dalam rangka penyembuhan penyakitnya
2. Penderita mengalami pembedahan untuk penyakit yang lain , dalam keadaan hipertiroid yang belum terkontrol.

• Masalah ini dianggap penting karena :
• Penanganan penderita ini memerlukan kerjasama yang sebaik – baiknya antara ahli penyakit dalam (endokrinologis), bedah dan anestesi.
• Apabila terjadi penyulit berupa badai tiroid , angka kematiannya cukup tinggi (25 – 70%).

• Pada penderita penyakit trofoblast gestasional (PTG), baik pada khoriokarsinoma maupun pada mola hidatidosa (MH) sebelum dilakukan pengobatan perlu ditentukan dulu keadaan penderita, dilihat dari luas penyebaran penyakit, kadar HCG dan ada atau tidaknya komplikasi. Bila disertai tiroktosikosis harus ditentukan keberhasilan pengobatan.
• Pengobatan utama mola hidatidosa adalah pengeluaran jaringan mola. Apabila disertai hipertiroidi, timbul dilemma yaitu bahwa tindakan evakuasi (kuretase) dapat merupakan faktor stress pada hipertiroidi. Namun dengan menunda tindakan ini tanpa pengobatan yang cukup, dapat memperberat hipertiroidi yang berlangsungannya cepat. Setelah diagnosa hipertiroidi pada mola hidatidosa ditegakkan, terapi langsung diberikan. 
• Secara garis besar akan diuraikan penatalaksanaan penderita hipertiroidi yang mengalami pembedahan, dengan penekanan pada penyulit – penyulit khas yang dapat terjadi serta cara pencegahannya. 
• Dibedakan tahap persiapan pra bedah, tahap pembedahan dan tahap pasca bedah.

Tahap persiapan prabedah

• Pada tahap ini adalah mempersiapkan penderita menjadi eutiroidi. Pada waktu ini sering digunakan kombinasi obat yaitu PTU 200 mg atau carbimazole 10 mg tiap 8 jam, dapat ditambahkan propanolol,solusio lugol. Propanolol mempermudah dan mempercepat terkendalinya beberapa gejala, terutama takhikardia. Sebetulnya dengan turunnya nadi maka terjadi efek penutupan (masking effect ) : penderita belum eutiroid namun telah dianggap eutiroid karena nadi sudah normal. Kekeliruan anggapan ini dapat berbahaya, karena penderita kemungkinan diacarakan untuk pembedahan, padahal sebetulnya masih dalam keadaan hipertiroidi. Hal ini dapat menimbulkan peluang terjadinya badai tiroid. Oleh karena itu, pemantauan kemajuan penderita dengan indikator nadi seperti “ nadi tidur nyenyak” harus ditafsirkan dengan lebih hati-hati apabila penderita mendapat pengobatan sekat beta.
• Pemantauan kemajuan penderita juga dapat dilakukan dengan pemeriksaan laboratorium yaitu kadar total T3 atau indek T4 (Free T4 index). Tentu saja cara ini memerlukan tambahan biaya dan waktu. Cara yang lebih sederhana dan dapat dilakukan setiap saat yaitu dengan mengikuti kenaikan berat badan penderita secara teratur. Berat badan yang meningkat memberi petunjuk bahwa penderita telah eutiroid.
• Higgins dan Hershman menganjurkan penberian Natrium Yodida iv untuk menurunkan T4 secara cepat, sebelum tindakan operatif. Penurunan T3 secara cepat dapat menghindarkan terjadinya krisis tiroid. Pemberian PTU per os dapat dipertanggung jawabkan bila tindakan operatif akan dilakukan beberapa jam kemudian.
• Menurut Abuid dan Larsen, PTU dapat mencegah konversi T4 menjadi T3 yang lebih aktif secara biologis. Karena perjalanan penyakit hipertiroidi dapat berlangsung sangat cepat, dianjurkan untuk memberikan OAT kepada setiap penderita dengan fungsi tiroid yang meningkat, walaupun tidak disertai hipertiroidi klinis.

2. Tahap pembedahan

• Pada tahap ini diperlukan persiapan tentang obat premedikasi, obat anestesi, alat – alat pemantau selama anestesi dan pembedahan, dan obat – obat darurat yang perlu disediakan. Untuk tidakan elektif seharusnya ditunda sampai pasien menjadi eutiroid dan sistem cardiovaskuler yang hiperdinamik dapat dikontrol dengan suatu beta antagonis, yang dibuktikan dengan denyut jantung pada waktu istirahat yang dapt diterima. Jelasnya, semua obat –obat yang diberikan untuk mengelola keadaan hipertiroid harus dilanjutkan sampai periode perioperatif. 
• Jika tindakan tidak dapat ditunda pada penderita hipertiroid simptomatik, infus esmolol terus – menerus ( 100 – 300 mg/kg/menit ) mungkin berguna untuk mengontrol respon kardiovaskuler yang ditimbulkan oleh rangsangan sistem saraf simpatis . Pengawasan hipertiroidisme yang kurang baik ditambah tindakan pembedahan / kuretase sering dihubungkan dengan meningkatnya resiko krisis tiroid.
• Bagi penderita hipertiroid perlu diberikan premedikasi yang kuat sehingga sedasi cukup dalam untuk menghilangkan rasa takut. Pilihan untuk obat premedikasinya yaitu kombinasi fentanyl dan droperidol. Sedasi dan analgesinya cukup baik. Keuntungan lain dari droperidol yaitu memiliki efek anti emetik yang kuat dan efek sekat beta yang ringan sehingga bisa mencegah terjadinya aritmia. Kecemasan ringan dapat diterapi dengan benzodiazepin oral. 
• Penggunaan obat antikholinergik tidak direkomendasikan karena dapat mempengaruhi mekanisme pengaturan suhu tubuh normal dan meningkatnya denyut jantung. Fungsi kardiovaskuler dan suhu tubuh harus dimonitor secara ketat pada pasien – pasien dengan riwayat hipertiroidisme. Mata pasien harus dilindungi karena eksoptalmus karena resiko terjadinya luka pada kornea.
• Induksi anestesi dapat dicapai dengan beberapa obat intravena . Thiopental adalah obat terpilih karena memiliki struktur thiourea sehingga mempunyai aktifitas antitiroid meskipun efek antitiroid yang dihasilkan tidak bermakna dengan dosis induksi. Satu hal yang harus dihindari adalah penggunaan obat – obat yang dapat merangsang sistem saraf simpatis seperti ketamin, pancuronium, dan simpatomimetik aksi tak langsung.
• Tujuan dari pemeliharaan anestesi pada pasien – pasien hipertiroid adalah menghindarkan pemberian obat – obat yang dapat merangsang sistem saraf simpatis dan mempertahankan kedalaman anestesi yang adekuat untuk mencegah timbulnya respon terhadap stres tindakan.

---