EFFECTIVITY AND SAFETY DRUGS OF EPILEPSY
LATAR BELAKANG
Sejak 150 tahun yang lalu, para klinikus telah memilih obat antiepilepsi (OAE) sebagai terapi terhadap penderita epilepsi. Pemilihan obat didasarkan kepada jenis epilepsi/bangkitan yang diderita pasien. Namun yang memprihatinkan ialah sangat minimnya penelitian yang secara ilmiah mengkaji efektivitas dan keamanan OAE telah dilakukan.
Pada tahun 1998, The International League Against Epilepsy (ILAE) memulai usaha untuk membuat pedoman yang berdasarkan fakta-fakta ilmiah (evidence-based) untuk membantu para klinikus dalam menangani epilepsi.
PROSES ANALISIS
Pembuatan pedoman ini dilakukan dengan mengumpulkan literatur, baik dalam bentuk RCT, meta-analisis, ataupun tinjauan pustaka, dengan bekerjasama dengan The Agency for Healthcare Research and Quality, The Scottish Intercollegiate Guideline Network, The American College of Cardiology and The American Heart Association, The Cochrane Database of Systematic Reviews, The American Academy of Neurology, dan The National Health and Medical Research Council.
Kajian literatur dimulai dengan membagi jenis bangkitan atau jenis sindrom epilepsi berdasarkan klasifikasi ILAE kemudian memilahnya lagi berdasarkan tingkatan usia. Secara umum, kelompok anak terdiri dari pasien berusia kurang dari 16 tahun, kelompok dewasa terdiri dari pasien berusia ≥ 16 tahun, dan kelompok dewasa lanjut terdiri dari pasien berusia ≥ 60 tahun. Pembagian yang dilakukan mencakup :
- (a) pasien (dewasa, anak, dewasa lanjut) dengan bangkitan parsial;
- (b) pasien (dewasa atau anak) dengan bangkitan umum;
- (c) epilepsi idiopatik yang dihubungkan-dengan-lokasi (epilepsi benigna dengan gelombang paku di daerah sentrotemporal pada anak); dan
- (d) epilepsi umum idiopatik (misalnya epilepsi mioklonik pada remaja/juvenile myoclonic epilepsy).
Persyaratan dalam melakukan analisis terhadap literatur RCT yang didapatkan meliputi 5 kriteria, yaitu :
1. Informasi mengenai parameter efektivitas tentang OAE tersebut harus tersedia.
2. Harus dicantumkan durasi terapi dengan OAE. Minimal 48 minggu waktu yang dibutuhkan untuk penyesuaian dosis.
3. Harus mencantumkan langkah-langkah yang dilakukan untuk mengurangi bias dalam pembuatan penelitian.
4. Adanya kemampuan dari penelitian yang dilakukan tersebut untuk mendeteksi perbedaan outcome.
5. Mencantumkan analisis statistik yang dilakukan dalam penelitian tersebut.
Tingkat Evidensi (Class of Evidence) dari penelitian yang sedang dianalisis dinilai dengan mengacu pada kriteria United States Agency for Health Care and Policy Research dan The American Academy of Neurology.
Tabel 1. Rating scale of evidence for potentially relevant studies
Class
|
Criteria
|
I
|
A RCT, or meta-analysis of RCTs, in a representative population that meets all six criteria :
|
1. Primary outcome variable: efficacy or effectiveness
2. Treatment duration: ≥48 wk and information on ≥24 wk seizure freedom data (efficacy) or ≥48 wk retention data (effectiveness)
3. Study design: double blind
4. Superiority demonstrated, or if no superiority demonstrated, the study’s actual sample size was sufficient to show noninferiority of no worse than a 20% relative difference in effectiveness/efficacy
5. Study exit: Not forced by a predetermined number of treatment-emergent seizures
6. Approriate statistical analysis
| |
II
|
A RCT or meta-analysis meeting all the class I criteria except that
1. No superiority was demonstrated and the study’s actual sample size was sufficient only to show noninferiority at a 21-30% relative difference in effectiveness/efficacy
OR
2. Treatment duration: ≥24 wk but ≤48 wk
|
III
|
A RCT or meta-analysis not meeting the criteria for any class I or class II category (e.g., an open-label study or a double-blind study with either a detectable noninferiority boundary of ≤30% or forced exit criteria)
|
IV
|
Evidence from nonrandomized, prospective, controlled or uncontrolled studies, case series, or expert reports
|
Tabel 2. Relation between clinical trial ratings, level of evidence, and conclusions
Combination(s) of clinical trial ratings
|
Level of evidence
|
Conclusions
|
Recommendation (based on effectivity data only)
|
≥1 class I studies or meta-analysis meeting class I criteria sources OR ≥2 class studies
|
A
|
AED established as efficacious or effective as initial monotherapy
|
AED should be considered for initial monotherapy--first-line monotherapy candidate
|
1 class II study or meta-analysis meeting class II criteria
|
B
|
AED probably efficacious or effective as initial monotherapy
|
AED should be considered for initial monotherapy--first-line monotherapy candidate
|
≥2 class III double-blind or open-label study
|
C
|
AED possibly efficacious or effective as initial monotherapy
|
AED may be considered for initial monotherapy--alternative first-line monotherapy candidate
|
1 class III double-blind or open-label study
|
D
|
AED potentially efficacious or effective as initial monotherapy
|
Weak efficacy or effectiveness data available to support the use of the AED for initial monotherapy
|
≥1 class IV clinical studies OR expert committee reports, OR opinion from experienced clinicians OR absence of directly applicable clinical evidence upon which to base a recommendation
|
E
|
No RCT data available to assess if AED is effective as initial monotherapy
|
Either no data or inadequate efficacy or effectiveness data available to decide if AED could be considered for initial monotherapy
|
Positive evidence of lack of efficacy or effectiveness based on class I to IV studies OR significant risk of seizure aggravation based on class I to IV studies
|
F
|
AED considered as ineffective or significant risk of seizure aggravation
|
AED should not be used for initial monotherapy
|
HASIL
Pedoman ini dibagi ke dalam beberapa jenis bangkitan epilepsi (n=6) dan sindrom epilepsi (n=2). Setiap bagian menampilkan keterangan mengenai Kelas Penelitian dan Tingkat Evidensi OAE terhadap jenis bangkitan/sindrom epilepsi yang terkait.
Bangkitan parsial
- Tujuan dalam menangani bangkitan parsial pada dewasa dan anak, sama seperti tujuan pada jenis bangkitan lainnya, yaitu peningkatan kualitas hidup dengan bebas dari bangkitan dan efek samping terapi yang minimal. Pemilihan OAE untuk menangani penderita epilepsi jenis apapun haruslah mempertimbangkan kekuatan efektivitas tiap OAE bersamaan dengan variabel-variabel lainnya (keamanan OAE, farmakokinetik, serta biaya yang akan dikeluarkan pasien).
- Bangkitan parsial pada dewasa
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka karbamazepin dan fenitoin jelas terbukti (Tingkat Evidensi A) dan asam valproat sangat mungkin terbukti (Tingkat Evidensi B) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi dewasa dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya. Dari ketiga OAE lini pertama ini tidak ada satu pun yang secara tunggal terbukti benar-benar efektif, karena pemilihan OAE untuk bangkitan parsial pada dewasa juga tergantung kepada karakteristik pasien, OAE serta negara tempat pasien bermukim, yang semuanya dapat mempengaruhi respon terhadap terapi.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin, fenobarbital, topiramat, dan vigabatrin ada kemungkinan terbukti (Tingkat Evidensi C) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi dewasa dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka klonazepam dan primidon berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi dewasa dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka asetazolamid, hormon adrenokortikotropik, barbexaclone, beclamide, klobazam, klorazepat, diazepam, etosuksimid, etotoin, felbamat, levetiracetam, lorazepam, mefenitoin, mefobarbital, metosuksimid, nitrazepam, fenasemid, pheneturide, fenosuksimid, pregabalin, progabide, sultiamin, tiagabin, zonisamid, ataupun juga asam 4-amino-3-hidroksibutirat dianggap tidak efektif (Tingkat Evidensi E) sebagai OAE monoterapi terhadap penderita epilepsi dewasa dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
- Bangkitan parsial pada anak
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka okskarbazepin jelas terbukti (Kelas I, Tingkat Evidensi A) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi anak dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas yang ada maka karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, topiramat, dan asam valproat ada kemungkinan terbukti (Tingkat Evidensi C) dan lamotrigin serta vigabatrin berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi anak dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebeumnya.
- Sedangkan asetazolamid, hormon adrenokortikotropik, barbexaclone, beclamide, klobazam, klonazepam, klorazepat, diazepam, etosuksimid, etotoin, felbamat, gabapentin, levetiracetam, lorazepam, mefenitoin, mefobarbital, metosuksimid, nitrazepam, fenasemid, pheneturide, fenosuksimid, pregabalin, primidon, progabide, sultiamin, tiagabin, zonisamid ataupun juga asam 4-amino-3-hidroksibutirat dianggap tidak efektif (Tingkat Evidensi E) sebagai OAE monoterapi terhadap penderita anak dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
- Bangkitan parsial pada dewasa lanjut
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka lamotrigin dan gabapentin jelas terbukti (Tingkat Evidensi A) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita dewasa lanjut dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya. Dari kedua OAE lini pertama ini tidak ada satu pun yang secara tunggal terbukti benar-benar efektif, karena pemilihan OAE untuk bangkitan parsial pada dewasa lanjut juga tergantung kepada karakteristik pasien, OAE serta negara tempat pasien bermukim, yang semuanya dapat mempengaruhi respon terhadap terapi.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka karbamazepin ada kemungkinan terbukti (Tingkat Evidensi C) dan topiramat serta asam valproat berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi dewasa lanjut dengan bangkitan parsial yang baru didiagnosis atau yang belum mendapatkan pengobatan sebelumnya.
Bangkitan umum
- Bangkitan umum tonik-klonik pada dewasa
- Tidak ada OAE yang berada pada Tingkat Evidensi A dan B karena tidak adanya RCT Kelas I dan Kelas II yang telah dilakukan.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, topiramat, dan asam valproat ada kemungkinan terbukti (Kelas III, Tingkat Evidensi C) dan gabapentin serta vigabatrin berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi dewasa dengan bangkitan umum tonik klonik.
- Karbamazepin, okskarbazepin, dan fenitoin dapat mencetuskan atau memperburuk bangkitan umum tonik-klonik (Kelas IV), sehingga untuk penggunaannya harus berhati-hati.
- Bangkitan umum tonik-klonik pada anak
- Tidak ada OAE yang berada pada Tingkat Evidensi A dan B karena tidak adanya RCT Kelas I dan Kelas II yang telah dilakukan.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, topiramat, dan asam valproat ada kemungkinan terbukti (Kelas III, Tingkat Evidensi C) dan okskarbazepin berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi anak dengan bangkitan umum tonik-klonik.
- Karbamazepin, okskarbazepin, dan fenitoin dapat mencetuskan atau memperburuk bangkitan umum tonik-klonik (Kelas IV), sehingga untuk penggunaannya harus berhati-hati.
- Bangkitan absans pada anak
- Tidak ada OAE yang berada pada Tingkat Evidensi A dan B karena tidak adanya RCT Kelas I dan Kelas II yang telah dilakukan
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka etosuksimid, lamotrigin, dan asam valproat ada kemungkinan terbukti (Kelas III, Tingkat Evidensi C) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi anak dengan bangkitan absans.
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka gabapentin dianggap tidak efektif (Tingkat Evidensi F) sebagai OAE monoterapi terhadap penderita epilepsi anak dengan bangkitan absans.
- Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, tiagabin, dan vigabatrin dapat mencetuskan atau memperburuk bangkitan absans (Kelas IV).
Sindrom epilepsi idiopatik yang dihubungkan-dengan-lokasi
- Epilepsi benigna dengan gelombang paku di daerah sentrotemporal pada anak / Children with benign epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS) / Benign rolandic epilepsy
- Tidak ada OAE yang berada pada Tingkat Evidensi A dan B karena tidak adanya RCT Kelas I dan Kelas II yang telah dilakukan
- Berdasarkan dari data-data efektivitas OAE yang ada maka karbamazepin dan asam valproat ada kemungkinan terbukti (Tingkat Evidensi C) dan gabapentin serta sultiamin berpotensi terbukti (Tingkat Evidensi D) sebagai OAE monoterapi yang efektif terhadap penderita epilepsi anak dengan BECTS.
- Tidak seperti sindrom-sindrom epilepsi yang lainnya, beberapa penderita epilepsi anak dengan BECTS tidak membutuhkan terapi OAE (Kelas IV).
Sindrom epilepsi umum idiopatik
- Epilepsi mioklonik pada remaja (juvenile myoclonic epilepsy)
- Tidak ada OAE yang berada pada Tingkat Evidensi A dan B karena tidak adanya RCT Kelas I dan Kelas II yang telah dilakukan.
- Klonazepam, lamotrigin, levetiracetam, topiramat, asam valproat, dan zonisamid memberikan manfaat bagi penderita juvenile myoclonic epilepsy yang baru didiagnosis (Kelas IV).
- Karbamazepin, gabapentin, okskarbazepin, fenitoin, tiagabin dan vigabatrin dapat mencetuskan atau memperburuk bangkitan absans dan mioklonik (Kelas IV). Sedangkan lamotrigin dapat menimbulkan bangkitan pada penderita dengan juvenile myoclonic epilepsy.
KESIMPULAN
Panduan ini meliputi 6 jenis bangkitan dalam berbagai kelompok usia dan 2 sindrom epilepsi. Kesimpulan ini didasarkan atas 50 RCT (yang telah berlangsung selama 65 tahun) dan 7 meta-analisis. Ringkasan mengenai kelas penelitian untuk tiap jenis bangkitan bersama dengan OAE yang direkomendasikan efektif terhadap bangkitan tersebut terdapat dalam tabel di bawah ini.
Tabel 3. Ringkasan Kelas Penelitian dan Tingkat Evidensi Untuk Berbagai Jenis Bangkitan / Sindrom Epilepsi
JENIS BANGKITAN / SINDROM EPILEPSI
|
PENELITIAN
KELAS I
|
PENELITIAN
KELAS II
|
PENELITIAN
KELAS III
|
EFEKTIVITAS BERDASARKAN
TINGKAT EVIDENSI
| |
Bangkitan parsial pada dewasa
|
2
|
1
|
30
|
Tingkat Evidensi A
|
CBZ, PHT
|
Tingkat Evidensi B
|
VPA
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB
| ||||
Bangkitan parsial pada anak
|
1
|
0
|
17
|
Tingkat Evidensi A
|
OXC
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
CBZ, PB, PHT, TPM, VPA
| ||||
Bangkitan parsial pada dewasa lanjut
|
1
|
1
|
2
|
Tingkat Evidensi A
|
GBP, LTG
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
CBZ
| ||||
Bangkitan umum tonik-klonik pada dewasa
|
0
|
0
|
23
|
Tingkat Evidensi A
|
Tidak ada
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA
| ||||
Bangkitan umum tonik-klonik pada anak
|
0
|
0
|
14
|
Tingkat Evidensi A
|
Tidak ada
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
CBZ, PB, PHT, TPM, VPA
| ||||
Bangkitan absans pada anak
|
0
|
0
|
6
|
Tingkat Evidensi A
|
Tidak ada
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
ESM, LTG, VPA
| ||||
BECTS
|
0
|
0
|
2
|
Tingkat Evidensi A
|
Tidak ada
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
CBZ, VPA
| ||||
JME
|
0
|
0
|
0
|
Tingkat Evidensi A
|
Tidak ada
|
Tingkat Evidensi B
|
Tidak ada
| ||||
Tingkat Evidensi C
|
Tidak ada
| ||||
Ket. : CBZ (Carbamazepin), CLB (Clobazam), CZP (Clonazepam), ESM (Ethosuximide), GBP (Gabapentin), LTG (Lamotrigine), OXC (Oxcarbazepine), PB (Phenobarbital), PHT (Phenytoin), TPM (Topiramate), VPA (Valproic acid), VGB (Vigabatrin)
Masih dibutuhkan lebih banyak lagi RCT yang bersifat multicenter dan multinasional untuk melengkapi panduan obat-obatan epilepsi ini.
BAHAN BACAAN
1. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE Treatment Guidelines : Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes. Epilepsia 2006;47(7):1094-1120.
2. Brodie MJ. Modern Approaches to Epilepsy Management : a Report. Business Briefing: Long-Term Healthcare Strategies, 2003.
3. French JA, Pedley TA. Initial Management of Epilepsy. N Engl J Med 2008;359:166-76.
4. Tomson T, Dahl ML, Kimland E. Theraupetic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 2, 2007.
