PENDAHULUAN
Osteogenesis imperfecta (OI) adalah suatu kelainan keturunan yang terjadi akibat kelainan sintesis kolagen yang mengakibatkan terjadinya tulang yang rapuh dan mudah terjadi fraktur dan sering juga mengalami deformitas. Beberapa subtipe dari OI terlah dapat diidentifikasikan secara jelas. Secara keseluruhan subtipe tersebut memberikan peranan penting terhadap mikromelic dwarfisme (anggota tubuh menjadi pendek) yang beraneka ragam. Tergantung dari derajat beratnya penyakit, kerapuhan tulang dapat mengakibatkan kematian perinatal atau menyebabkan terjadinya deformitas yang berat yang menetap pada orang dewasa. Berbagai manifestasi klinis dapat ditemukan, tergantung dari subtipe genetik dari OI. 1
Penderita OI lahir dengan defek pada jaringan penghubung atau bahkan ketidakmampuan untuk membentuk jaringan tersebut, biasanya akibat dari defisiensi kolagen tipe I. Defisiensi ini terjadi dari substitusi asam amino glysin terhadap asam amino lain yang lebih besar di dalam skruktur tipe helix di dalam kolagen. Rantai samping asam amino yang lebih besar itu membentuk suatu tonjolan pada kompleks kolagen. Akhirnya, tubuh merespon dengan cara menghidrolisa struktur kolagen yang tidak beraturan tersebut. Apabila tubuh tidak merusak kolagen yang tidak beraturan tersebut, ikatan antara fibril kolagen dengan Kristal hidroksiapatit yang digunakan untuk membentuk tulang dapat berubah sehingga mengakibatkan terjadinya kerapuhan tulang.2
Insiden dari OI tidak diketahui secara akurat tetapi dilaporkan bahwa insiden OI mencapai 1 per 10.000 hingga 20.000 kelahiran hidup. OI dapat mengenai semua jenis kelamin serta dapat mengenai semua usia. OI yang berat biasanya sudah terjadinya sejak janin masih di dalam uterus.3
Telah dilaporkan terdapat 4 tipe dari OI. Tipe I biasanya ringan, Tipe II agak berat, Tipe III berat, sedangkan tipe IV sulit dilihat atau didefinisikan.
Diagnosis OI ditegakkan terutama secara klinis maupun dengan radiologi. Penatalaksaan penyakit ini dapat secara konservatif, medikamentosa, maupun tindakan pembedahan.
DEFINISI
Osteogenesis imperfecta atau disebut OI berarti pembentukan tulang secara tidak sempurna, Orang-orang yang menderita penyakit ini mengalami suatu kelainan(mutasi) secara genetik untuk membentuk tulang-tulang yang kuat. Keadaan ini menyebabkan tulang dapat patah dengan mudah karena tulang-tulangnya sangat rapuh.2
ETIOLOGI
Seluruh tipe OI disebabkan defek kuantitatif maupun structural pada kolagen tipe I, komponen primer dari matriks extraseluler tulang maupun kulit. Pada 10% kasus, tidak didapati reaksi biokimiawi maupun defek molecular kolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus tersebut melibatkan keterbatasan dalam diagnosis atau kelainan genetic heterogen.3
PATOFISIOLOGI
Patologi primer pada osteogenesis imperfecta adalah terjadinya gangguan sintesis kolagen tipe I, yang merupakan suatu protein predominan dalam matriks ekstraseluler jaringan lunak. Pada tulang, defek pada matriks ekstraseluler ini dapat menyebabkan terjadinya osteoporosis, yang dapat meningkatkan tendensi terjadinya fraktur. Selain pada tulang, kolagen tipe I ini merupakan konstituen mayor dari dentin, sclera, ligament-ligamen, pembuluh darah, serta kulit, oleh karena itu penderita OI bisa juga mengalami abnormalitas pada organ-organ di atas.1
Proses pembentukan molekul kolagen diawali dengan sintesis prokolagen. Prekursor ini mengandung protein triple heliks yang panjang yang dibentuk dari 2 propeptida yang menjadi 2 terminalnya. Prokolagen disintesis dan kemudian disekresikan kedalam kompartemen ekstraseluler, dimana amino dan karboksi terminal propeptida dipotong, tetapi molekul kolagen fungsional masih tetap terbentuk. Molekul-molekul itu kemudian bergabung membentuk filament-filamen yang diinginkan. Mutasi yang melibatkan ekspresi gen kolagen, pembentukan triple heliks atau sekresi prokolagen mempengaruhi struktur dan fungsi dari filament-filamen dari kolagen sehingga terjadilah OI. Studi dengan mikroskop elektron menunjukan bhawa penurunan diameter kolagen, relatif sama dengan filamen-filamen kolagen pada orang sehat, dan Kristal apatit yang lebih kecil dari normal.1
Defek pada beberapa gen juga dapat menyebabkan terjadinya sintesis abnormal kolagen tipe I yang menyebabkan terjadinya OI. OI secara umum terjadi dari mutasi pada 1 atau 2 gen yang memberikan kode untuk sintesis atau pembentukan kolagen tipe I: COL1A1gen pada kromosom 17 dan gen COL1A2 pada kromosom 7. Mutasi pada gen tersebut dapat menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen dan juga menyebabkan penurunan pembentukan kolagen yang normal. Berbagai derajat OI disebabkan karena manifestasi kedua faktor tersebut. OI yang ringan terutama disebabkan karena terjadinya penurunan produksi kolagen normal, sedangkan OI yang berat disebabkan oleh produksi kolagen yang abnormal. Abnormalitas tersebut bisa secara dominan diturunkan atau sebagai hasil dari mutasi yang sporadis.1
KLASIFIKASI DAN GEJALA KLINIS
Osteogenesis imperfect biasanya ditandai dengan adanya trias kelainan berupa : tulang yang rapuh, sclera berwarna biru, serta ketulian dini. Osteogenesis imperfecta diklasifikasikan menjadi 5 tipe berdasarkan beratnya penyakit serta gejala klinis yang menyertainya. Pembagian Osteogenesis Imperfecta adalah sebagai berikut:3,4
1. Tipe I (Bersifat Ringan):3,4
Tipe ini bersifat cukup ringan dan banyak ditemukan pada usia dewasa. Banyak dari tipe ini didapati sclera berwarna biru, fraktur yang sifatnya rekuren sejak anak-anak, serta kehilangan pendengaran presenile (pada 30-60% kasus). Kedua tipe I dan IV dibagi menjadi subtipe A dan B, tergantung dengan tidak adanya (A) atau adanya (B) dentinogenesis imperfekta. Kemungkinan abnormal lain pada jaringan penghubung berupa mudah memar,serta lebih pendeknya tubuh dibandingkan anggota keliuarga yang lain. Fraktur dapat terjadi akibat dari trauma ringan hingga berat dan menurun setelah masa pubertas
Gambar I: Sklera berwarna biru. Diambil dari www.orthopedics.htm
2. Tipe II (Perinatal Lethal)3,4
• Cenderung berbahaya dan dapat menyebabkan kematian
• Bisa terdapat sclera berwarna biru
• Terdapat mikrognathia, hidung yang kecil, atau bahkan keduanya
• Semua pasien menderita fraktur utero, yang meliputi tulang tengkorak, tulang-tulang panjang maupun vertebrae
• Terdapat multiple fraktur pada tulang rusuk sehingga memberikan gambaran seperti serpihan-serpihan manic-manik dan deformitas pada tulang-tulang panjang
• Penyebab terjadinya kematian akibat dari kerapuhan ekstrim tulang rusuk, hipoplasia pulmoner, malformasi atau perndarahan pada susunan saraf pusat.
3. Tipe III (Tipe Berat atau disebut Deformitas Progresif)3,4
• Merupakan tipe terberat dari keseluruhan tipe OI tapi bersifat non-letal
• Berat badan dan Tinggi badan menurun dibanding normal
• Fraktur biasanya in utero
• Makrocephali dan terdapat facies triangular
• Disorganisasi matriks tulang sehingga memberikan gambaran seperti popcorn pada metafise.
• Sering terdapat deformitas pada pectus.
• Tubuh sangat pendek biasanya terjadi pada tipe ini
• Sklera bisa berwarna diantara putih biru (abu-abu)
Gambar II : Bayi dengan OI tipe III, memberikan gambaran klinis berupa pemendekan extremitas, makrocephali, serta deformitas pada thorax. Gambar diambil dari: Nelson Textbook of Pediatri 17th Edition
4. Tipe IV 3,4
• Dapat terjadi saat dalam kehamilan, terjadi in-utero fraktur atau tulang-tulang panjang yang menunduk (bowing)
• Dapat terjadi dentinogenesis imperfecta
• Fraktur biasanya berkurang ketika mencapai usia pubertas
• Tubuh pendek
• Sklera dapat berwarna putih atau biru
5. Tipe V (Hiperplastic callus)3,4
• Terdapat hiperplastic callus, kalsifikasi dari membrane intraosseus pada lengan bawah
PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Pemeriksaan Laboratorium 4
Biopsi kulit dilakukan untuk mengetahui dan menganalisa sintesis kolagen. Selain itu dapat juga dilakukan pengukuran Bone Mineral Density (BMD), dimana memberikan hasil yang rendah pada anak-anak serta pada orang dewasa dengan OI. Mutasi DNA pada prenatal yang dianalisa can dilakukan pada masa kehamilan dengan resiko OI untuk menganalisa dan mengetahui sel-sel villus korionik yang tidak diketahui.
2. Pemeriksaan Radiologi 1,4
• Segera lakukan pemeriksaan radiologi segera setelah lahir
• Pada tipe I OI, gambaran berupa tipisnya tulang-tulang panjang dengan korteks yang tipis. Tidak dapat diobservasi adanya deformitas pada tulang-tulang panjang. Beberapa tulang wormian (wormian bones) dapat ditemukan.
• Pada kasus yang sangat berat (Tipe II) OI, terdapat gambaran tulang rusuk yang rapuh dan seperti manic-manik, tulang yang lebar, dan beberapa fraktur disertai dengan adanya deformitas pada tulang panjang. Platyspondylia juga dapat ditemui.
• Pada kasus sedang dan berat (Tipe III dan IV) OI, didapatkan gambaran kistik pada metafisis, atau gambaran menyerupai pop-corn pada kartilago pertumbuhan. Tulang yang normal atau melebar ditemukan sejak dini, dengan tulang yang tipis ditemukan kemudian. Fraktur dapat menyebabkan deformitas pada tulang panjang. Fraktur iga yang lama dapat ditemukan. Fraktur vertebra juga sering ditemukan pada tipe ini
3. Pemeriksaan dengan CT-Scan1
Pemeriksaan CT-Scan dapat digunakan sebagai pemeriksaan lanjutan untuk melihat adanya komplikasi invaginasi basiler, untuk mengevaluasi os petrosus untuk melihat pelebaran dari telinga tengan atau otosklerosis, dan untuk mendukung tes Bone Mineral Densitometry (BMD)
4. Pemeriksaan USG1
Osteogenesis Imperfecta adalah salah satu dysplasia tulang yang sering dideteksi sejak prenatal dengan USG. Kebanyakan kasus meliputi tipe II. Diagnosis OI dapat dilakukan sejak usia 17 minggu gestasi. Diagnosis tersebut dilakukan untuk mendeteksi abnormalitas morfologi atau dengan menganalisa sintesis kolagen oleh sel-sel villus korionik yang diambil dari sampling villus tersebut. Dari USG, pada trimester kedua ditemukan angulasi dan pembungkukan dari tulang-tulang panjang, adanya deformitas dan fraktur, penurunan panjang dari tulang-tulang panjang, serta fraktur iga multiple.
5. Pemeriksaan MRI1
Peranan utama MRI pada OI merupakan problem-solving. MRI juga digunakan untuk mengetahui adanya komplikasi dari OI seperti Invaginasi Basiler. Walaupun CT-Scan dan radigrafi spinal cervical dapat mendeteksi kelainan ini dengan baik, tetapi MRI mempunyai keuntungan dengan mendeteksi kompresi dari medulla spinalis. Invaginasi basiler biasanya berhubungan dengan OI tipe IV. Kondisi lain yang dapat dilihat dengan baik oleh MRI dibanding foto radiologi polos antara lain syringohydromelia dan hydrocephalus, terutama bila kondisi ini muncul setelah penutupan fontanella.
.
Gambar III: Fraktur yang akut didapatkan pada radius dan ulna. Fraktur multiple dapat dilihat pada tulang rusuk. Pembentukan callus dengan fraktur humerus yang membaik yang sudah lama dapat dilihat. Gambar diambil dari www.e-medicine.com
Gambar IV: Tulang rusuk yang rapuh dan memberikan gambaran seperti manik-manik (bulat kecil) dan fraktur multiple pada tulang panjang di bagian extremitas. Diambil dari www.e-medicine.com
Gambar V: Fraktur femur bilateral pada bayi. Diambil dari : www.e-medicine.com
Gambar VI: Foto radiograf frontal pada pasien tipe I OI. Menunjukan gambaran osreoporosis berat, overtubulasi dari tibia dan fibula, terdapat pula multiple metafiseal growth recovery line pada lutut yang telah diatasi dengan pamidronate. Diambil dari www.e-medicine.com
Gambar VII: Terdapat mineralisasi yang buruk dan beberapa fraktur pada fetus. Diambil dari www.thefetus.net Gambar VIII: Fetus setelah lahir, terdapat anggota gerak yang lebih pendek dibandingkan proporsi tubuh. Diambil dari www.thefetus.net
Gambar IX : Gambar USG ditemukan tulang-tulang iga yang lunak dan dada berbentuk seperti bell (bell-shape) diambil dari www.thefetus.net
Gambar X: CT Scan potongan sagital pada tulang cervical pada pasien 16 tahun dengan tipe IV OI. Terdapat invaginasi basilar yang ringan. Diambil dari www.e-medicine.com
Gambar XI : MRI sagital midline T2 pada tulang cervical. Gambat menunjukan stenosis ringan di foramen magnum, akibat dari invaginasi basilar. Diambil dari www.e-medicine.com
PENATALAKSANAAN
Walaupun Osteogenesis imperfecta tidak dapat disembuhkan tetapi masih memungkinkan untuk memperbaiki kualitas hidup dari anak itu sendiri. Terapi harus disesuaikan dengan masing-masing individu dan tergantung pada derajat berat ringannya penyakit juga usia penderita. Penatalaksanaan osteogenesis imperfecta meliputi tindakan non-pembedahan dan tindakan pembedahan.5
Terapi Medikamentosa :
• Bisphosphonates5
Suatu study sistematis telah mengemukakan bahwa bisphosphonates, terutama Pamidorate merupakan suatu terobosan untuk mengatasi OI. Terapi Pamidorate telah dibuktikan dapat mengatasi nyeri pada tulang, meningkatkan BMD, serta memperbesar ukuran dari vertebrae. Selain itu, dapat juga megurangi resiko terjadinya fraktur. Hingga saat ini belum ditemukan efek samping penggunaan obat ini terhadap pertumbuhan. Preparat bisphosphonates tersedia dalam bentuk I.V maupun oral ( alendronate FosamaxR)
• Vitamin D dan Suplemen Kalsium5
Untuk melindungi pasien OI dari trauma dan imobilisasi berulang akibat dari fraktur yang terjadi akibat kekurangan vitamin D dan Kalsium pada anak-anak. Dosis yang digunakan 500-1000mg Kalsium serta 400-800 IU Vit-D
• Analgesik5
Bisphosphonates dapat juga berperan sebagai analgesik untuk mengatasi rasa nyeri pada tulang. Obat-obat analgesik yang lain dapat digunakan sesuai dengan symptom yang menyertai
.
Terapi Pembedahan Orthopedi1
• Suatu batang/pen berbahan metal dapat dimasukan secara intamedullar ke dalam tulang-tulang panjang untuk memberikan kekuatan pada tulang itu sendiri agar tidak mudah terjadi fraktur
• Dilakukan juga pembedahan pada invaginasi basiler yang dapat dilakukan oleh ahli orthopedi dan ahli bedah syarah
• Untuk mengatasi skoliosis dapat dilakukan teknik spinal fusion. Sebelum dilakukan prosedur pembedahan, pengobatan dengan Pamidorate terbukti dapat memberikan hasil yang baik pasca operasi.
Anjuran6
Intake kalsium dan Vitamin D yang cukup diharuskan. Orang tua harus diberi penjelasan mengenai cara memegang dan menggendong bayi mereka dengan benar sehingga bisa menghindari terjadinya fraktur, seperti tidak boleh menarik kaki ataupun tangan mereka ketika mengganti popok, tidak boleh mengangkat bayi dengan menarik ketiak bayi. Untuk menggendong bayi dengan OI lebarkan jari-jari dan letakan antara kedua kaki serta dibelakang pantat, sedangkan tangan yang lain diletakkan di belakang bahu, leher, dan kepala.
PROGNOSIS3
OI adalah suatu keadaan kronik yang menyebabkan keterbatasan hidup dan fungsi tubuh. Bayi dengan OI tipe II biasanya akan meninggal dalam waktu satu bulan hingga satu tahun kehidupan. Pada sebagian anak, dengan gambaran radiologi tipe II OI diikuti dengan defisiensi pertumbuhan yang ekstrim dapat bertahan hingga usia remaja. Penderita OI tipe III, jangka waktu kehidupan dapat berkurang akibat terjadinya masalah-masalah pada sistem paru-paru yang terjadi di usia dini, usia remaja, dan usia 40 tahun. OI tipe I dan IV dapat bertahan hidup dalam jangka waktu yang cukup lama.
PENUTUP
Osteogenesis imperfekta merupakan proses pembentukan tulang secara tidak sempurna akibat mutasi gen, yang diturunkan secara genetik,yang dapat menyebabkan tulang sangat rapuh dan mudah patah. Etiologi dari osteogenesis imperfecta ini merupakan defek kuantitatif maupun struktural komponen primer dari matriks ekstraseluler tulang dan kulit. Terjadinya mutasi pembentukan kolagen dapat terjadi pada 3 tahap antara lain :
1. Tahap pembentukan triple helix
2. Tahap sekresi prokolagen
3. Tahap ekskresi gen kolagen, yaitu ( gen COLIA1 pada kromosom 17 dan gen COLIA2 pada kromosom 17 )
Keadaan mutasi tersebut akan mempengaruhi struktur dan fungsi filamen – filamen kolagen yaitu menyebabkan produksi jumlah kolagen dalam batas normal namun strukturnya yang abnormal atau struktur yang normal namun jumlahnya menurun.
Kolagen sendiri terdapat pada tulang, dentin, sklera, ligament, kulit serta pembuluh darah sehingga adanya gangguan pada produksi kolagen akan menimbulkan gejala – gejala pada organ – organ tersebut.
Osteogenesis imperfecta dibagi menjadi tipe I,II,III,IV, dan V. tipe I merupakan tipe yang ringan, tipe II adalah tipe berat, sedangkan tipe III merupakan tipe sangat berat. Pemeriksaan penunjang yang perlu dilakukan untuk menegakkan diagnosis antara lain, pemeriksaan laboratorium, radiologi, CT - Scan, USG, dan MRI.
Penatalaksanaan bertujuan untuk meningkatkan kualitas hidup. Dapat diberikan terapi medikamentosa seperti Biphosphonates, Vitamin D dan suplemen kalsium serta analgesik. Terapi pembedahan dapat dilakukan dengan pemasangan batang / pen berbahan metal yang dimasukkan scr intramedular agar tidak mudah fraktur.
Prognosis penyakit ini sesuai dengan klasifikasi dan gejalanya. Yang masih mempunyai prognosis baik untuk bertahan hidup adalah tipe I dan IV.
DAFTAR PUSTAKA
1. Anish Kirpalani, MD. Osteogenesis Imperfecta diunduh dari www.emedicine.com/specialities/radiology/pediatrics.htm. 5 Agustus 2008
2. Wikipedia. Osteogenesis Imperfecta diunduh dari www.wikipedia.com
3. Joan C.Marini. Osteogenesis Imperfecta diunduh dari Nelson Textbook of Pediatrics 17TH edition. EGC,Jakarta.689
4. Horacio Plotkin,MD,FAAP.Osteogenesis Imperfecta diunduh dari www.emedicine.com/specialities/pediatrics/genetics
5. Chevrel G.Osteogenesis Imperfecta diunduh dari http://www.orpha.net/data/patho/gb/uk-OI.pdf . Orphanet Encyclopedia. June 2004
6. NN. Osteogenesis Imperfecta diunduh dari American Academy of Orthopedics Surgeons.2007
