Etiologi & Klasifikasi Diabetes Melitus
Secara klinis terdapat duam macam
diabetes tetapi sebenarnya ada yang berpendapat diabetes hanya merupakan
spektrum defisiensi insulin. Indifidu yang kekurangan insulin secara total atau
hampir total dikatakan sebagai diabetes “Juvenile onset” atau “insulin
dependent” atau “ketosis prone”, karena tanpa insulin dapat terjadi kematian
dalam beberapa hari yang disebabkan ketoasidosis. Pada ekstrem yang lain
terdapat individu yang “stable” atau “maturity onset” atau “non insulin
dependent”. Orang-orang ini hanya menunjukan defisiensi insulin yang relatif
dan walaupun banyak diantara mereka mungkon memerlukan suplementasi insulin,
tidak akan terjadi kematian karena ketoasidosis walaupun insulin eksogen dihentikan.
Bahkan diantara mereka mungkin terdapat kenaikan jumlah insulin secara absolut
bila dibandingkan dengan orang normal, tetapi ini biasanya berhubungan dengan
obesitas dan atau inaktifitas fisik.
Kedua kelompok besar diatas dapat dibagi lagi atas
kelompok kecil. Pada satu kelompok besar “IDDM: atau Diabetes tipe 1, terdapat
hubungan dengan HLA tertentu pada kromosom enam dan benerapa auto imunitas
serologik dan cell-mediated. Infeksi virus pada atau dekat sebelum onset juga
disebut-sebut berhubungan dengan patogenesis diabetes. Pada percobaan binatang,
virus dan toksin diduga berpengaruh pada kerentanan proses auto-imunitas ini.
Kelompok besar lainnya (NIDDM atau diabetes tipe 2) tidak mempunyai hubungan
dengan HLA, virus atau autoimunitas dan biasanya mempunyai sel beta yang masih
berfungsi, sering memerlukan insulin tetapi tidak bergantung pada insulin
seumur hidup.
Patogenesis
Insulin
sendiri memiliki beberapamekanisme kerja dalam mengatur homeostatsis tubuh
antara lain yaitu pada sel lemak, otot dan hati. Pada jaringan lemak akan
meningkatkan uptake glukosa, lipogenesis dan menurunkan lipolisis. Insulin pada
sel otot akan meningkatkan sintesis dari glikogen, ambilan glukosa dan sintesis
protein otot. Sedangkan pada hati akan menurunkan glukoneogenesis, sintesis
glikogen dan penurunan lipogenesis. Keseluruhan mekanisme kerja dari insulin
ini menyebabkan penurunan kadar glukosa darah.
Oleh karena
itu apabila terjadi kerusakan dari sel beta langerhans akan menyebabkan
kekurangan insulin dalam darah. Kekurangan insulin dalam darah akan
mempengaruhi sel otot, sel lemak dan sel hati dengan efek yang terjadi
merupakan kebalikan dari efek kerja insulin seperti yang telah disebutkan
diatas. Kekurangan pembentukan sel otot, sel lemak dan pemecahan glikogen hati
akan menyebabkan polifagia. Efek langsung dari insulin yaitu menyebabkan
hiperglikemia. Ditambah dengan peningkatan glukoneogenesis akan meningkatkan
pembentukan benda keton dari pemecahan lemak akan menyebabkan kerusakan dari
ginjal. Kerusakan ginjal akan menyebabkan salah satu gejala khas dari DM
sendiri yaitu poliuria. Poliuria akan menyebabkan kekurangan cairan tubuh yang
hebat. Kekurangan ini disertai dengan peningkatan ktekanan osmotik dari darah
akan menyebabkan rasa haus yang hebat. Apabila jumlah intake cairan mencukupi
dan ditambah dengan ketosis maka akan menyebabkan koma diabetes.
I.Hiperglikemia : pemicu progresi disfungsi sel beta
pankreas
Disfungsi
sel beta tahap awal seperti telah dikemukakan, didapatkan dalam bentuk
abnormalitas fase 1 dari sekresi insulin ( acute insulin responce = AIR ).
Kelainan ini merupakan penyebab dari meningkatnya kadar glukosa darah secara
berlebihan segera sesudah makan, yang disebut hiperglikemia akut postprandial (
HAP ). Perlu diingat bahwa disfungsi sel beta tidak bekerja sendiri, tapi
disertai defek genetik lainnya yakni faktor insulin resistance, menyebabkan
terjadinya hiperglikemia.
Hiperglikemia sebagai manifestasi gangguan metabolisme
karbohidrat, bila tidak tertanggulangi, segera akan diikuti pula oleh gangguan
metabolisme lainnya seperti lipid. Akibatnya, keadaan akan semakin diperburuk
oleh beban biokimiawi ganda yang merusak kinerja sel beta. Hiperglikemia yang
diikuti oleh hiperlipidemia, dalam hal ini peningkatan asam lemak bebas dalam darah, akan berakibat gangguan fungsi sel beta.
Hal ini disebabkan oleh terjadinya peningkatan kadar glukosa ataupun asam lemak
bebas secara berlebihan (excess fuel substrate) dalam sel beta, suasana yang
justru akan menjadi penghambat proses sekresi insulin.
Secara pasti, bagaimana tahapan perjalanan penyakit
seseorang sampai diabetes muncull kepermukaan, masih belum begitu jelas.Tidak
dapat diramalkan bahwa perjalanan diabetes seseorang akan persis sama dengan
yang lainnya dalam hal bentuk dan waktu munculnya satu kelainan. Berbagai
variasi perjalanan penyakit justeru merupakan cerminan dari berbagai variasii
faktor etiologi ( poligenik ), serta faktor lingkungan yang berperan. Namun
satu hal disepakati, bahwa gangguan sekresi dan gangguan aksi insulin yang
bersifat genetik telah harus diterima sebagaimana adanya ( unmodifiable ),
sedangkan faktor lingkungan ( acquired ) dapat diintervensi. Kombinasi kedua
faktor tersebut merupakan elemen yang penting dalam patogenesis. Perjalanan penyakit ditentukan oleh dampak interaksi antara faktor genetik
dengan faktor lingkungan. Intervensi terhadap life style, pola makan yang
kelebihan kalori, termasuk pengendalian glukosa darah, terbukti memberi dampak
positif terhadap perjalanan penyakit. Dengan perkataan lain, hadirnya faktor
ini akan memperburuk toleransi tubuh terhadap glukosa, yang berarti mempercepat
laju perjalanan penyakit
Apa yang
terjadi akibat buruknya pola makan ataupun faktor lingkungan lainnya, adalah
perubahan pada homeostasis terutama diawali oleh hiperglikemia. Lingkungan (
homeostasis ) dengan kadar glukosa yang tinggi bersifat toksik terhadap tubuh
secara langsung atau tidak langsung
Glucose toxicity merupakan faktor penting yang berperan
dalam proses kemunduran fungsi sell beta dalam sekresi insulin. Pada keadaan
normal, glukosa diperlukan sebagai stimulator sel beta dalam produksi insulin.
Glukosa ekstraseluler dengan bantuan GLUT 2 akan berada didalam sel beta untuk
kemudian akan menjalani proses fosforilasi dan glikolisis. Proses yang
menghasilkan ATP ini yang nantinya menyebabkan insulin disekresikan dari sel
beta. Ini terjadi melalui rangsangan yang menutup K channel , berlanjut dengan
depolarisasi membran sel, sehingga Ca channel jadi membuka untuk memungkinkan
masuknya Ca ++ yang berguna bagi pelepasan insulin keluar melewati membran.
Proses yang fisiologis ini tidaklah terjadi seperti demikian pada mereka yang
memiliki defek genetik pada sel beta. Dimana persisnya lokasi defek tersebut
sampai saat ini belum dapt dipastikan. Kemungkinan tempat terjadinya kelainan
adalah pada tahap glucose signaling atau pada tahap depolarisasi membran atau
mungkin juga pada tahap sintesis dari insulin itu sendiri. Penelitian
menunjukkan bahwa pada tahap TGT, transportasi glukosa oleh GLUT 2 dan ekspresi
dari glukokinase masih berlangsung normal. Kemungkinan kelainan terdapat pada
proses transkripsi dan translasi.
Keadaan
patologis diatas diperkirakan dapat berlangsung secara cepat atau lambat
tergantung pada faktor pemicu ( trigger ) kerusakan, dalam hal ini seberapa
tinggi derajat hiperglikemia dan seberapa lama keadaan tersebut dibiarkan
berlangsung. Disamping itu, terdapat satu hal penting lainnya, faktor yang
justru tidak dapat dikendalikan, yakni seberapa besar faktor genetik yang
melatar belakanginya.
Secara tidak langsung, akibat gangguan metabolisme
karbohidrat pada gilirannya akan berpengaruh pada metabolisme lainnya termasuk
lipid. Gangguan pada metabolsme lipid akan meningkatkan pelepasan asam lemak
bebas kedalam darah. Peningkatan asam lemak bebas ( free fatty acid = FFA ) dalam
darah kemudian dalam sel beta, berdampak sama dengan glukosa, yakni memperburuk
fungsi sel beta dalam sekresi insulin ( lipotoxicity )II.Hiperglikemia : pemicu proses penurunan aksi insulin
Seperti
dikemukakan diatas, masih banyak yang belum begitu jelas mengenai mekanisme
sesungguhnya dari insulin resistance. Bagian yang paling rumit dan masih belum
terungkap secara jelas adalah pada fase 2 ( post signaling ) dari proses
utilisasi glukosa dalam sel ( Suryohudoyo, 2000 ) Insulin resistance secara patogenesis
mengalami peningkatan oleh karena adanya interaksi faktor genetik dengan faktor
lingkungan ( enviromental factors ).Salah satu faktor lingkungan yang
berpengaruh adalah obesitas yang terkait dengan kebiasaan makan berlebihan dan
kekurangan aktifitas fisik. Interaksi kedua faktor tersebut secara klinis akan
memberikan gejala hiperglikemia yang terjadi secara langsung atau tidak
langsung Hiperglikemia yang kronis ( glucose toxicity ), pada gilirannya akan
memberi dampak desensitisasi jaringan terhadap insulin ( insulin desensitisizer
).
Disamping
peningkatan kadar glukosa plasma, asam lemak bebas yang ditemukan dalam serum
dengan kadar tinggi juga berkaitan dengan insulin resistance . Hiperlikemia
kronis ( glucose toxicity ) akan berakibat penurunan ambilan glukosa di otot
oleh karena terjadinya gangguan pada translokasi GLUT 4, aktifasi protein
kinase C yang pada gilirannya meningkatkan fosforilasi dari serine dan
menurunkan aktifitas reseptor insulin dan juga IRS-1. Hiperglikemia juga
memberi peluang bagi peningkatan glucosamine pathway sehingga meningkatkan
resitensi insulin.
Seperti
disinggung diatas, gejala ikutan atau dampak tidak langsung dari gangguan
metabolisme karbohidrat, adalah gangguan metabolisme lemak yang dapat
memberikan gejala peningkatan kadar asam lemak bebas serum. Keadaan ini juga
dapat menyebabkan menurunnya transportasi glukosa intrasel serta juga gangguan
pada proses fosforilasi. Kapasitas asam lemak bebas yang menghambat proses
glikolisis juga berperan dalam meningkatkan insulin resistance. Obesitas
sendiri diperkirakan menyebabkan peningkatan resistensi insulin melalui jalur
gangguan pada aktifitas insulin reseptor kinase . Terdapat bukti bahwa semakin
tinggi indeks massa tubuh maka semakin tinggi tingkat resistensi insulin.
Terdapat
satu komponen metabolik lainnya yang juga memberi dampak negatif terhadap
sensitifitas jaringan terhadap insulin yakni keadaan hiperinsulinemia itu
sendiri. Hiperinsulinemia merupakan bagian dari sindroma resistensi insulin,
dan sering ditemukan pada tahap pradiabetes atau diabetes tahap awal.
Hiperinsulinemia sesungguhnya adalah bagian dari gangguan dinamika sekresi
insulin, diawali oleh tidak adekuatnya AIR, diikuti oleh HAP, kemudian muncul
mekanisme kompensasi pada fase 2 sekresi insulin sebagai antisipasi. Mekanisme
kompensasi inilah yang makin lama semakin menurun sejalan dengan perjalanan
penyakit DMT2 sampai bahkan pada tahap hipoinsulinemia.
III. Hiperglikemia: pemicu kerusakan jaringan tubuh
Sel endotel
kapiler retina, sel mesangial glomerulus neuron dan sel Schwann saraf perifer
misalnya, rawan kerusakan. Sel sel tersebut tidak mereduksi transportasi
glukosa yang berlebihan dari darah ke dalam sel, seperti yang dilakukan
jaringan lainnya yang tidak rentan.
Proses
glikolisis didalam sel berlangsung secara normal kalau enzim glyceraldehyde-3
phosphate dehydrogenase ( GADPH ) cukup. Bila ada gangguan, proses glikolisis
macet dan mencari jalan hulu ( upstream ) yang abnormal. Mekanisme tersebut
terjadi apabila enzim GADPH tidak mencukupi karena proses glucotoxicity Kadar
glukosa yang tinggi dalam sel, produksi superoksida mitokhondria yang
berlebihan, kerusakan DNA, dan aktivasi PARP, merupakan urutan proses yang
menghambat GADPH ( 9 ).
BACA JUGA CARA PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN KOMPLIKASI DIABETES
