Kekurangan Growth Hormon
PENDAHULUANInsiden defisiensi GH diperkirakan mendekati 1: 10000 diseluruh dunia. Kebanyakan pasien dengan defisiensi GH idiopatik mengalami kekurangan GRH. Beberapa pasien yang diautopsi mempunyai somatotrop hipofisis dalam jumlah adekuat yang memiliki persediaan GH yang cukup; perawatan lama pasien-pasien ini dengan GRH dapat menyebabkan pelepasan GH dan meningkatkan pertumbuhan. Pasien-pasien yang mempunyai tumor-tumor hipopisis atau pasien lain yang jarang dijumpai yaitu yang tidak mempunyai somatotrop dalam hipopisis kongenital. Beberapa kelainan serupa telah digambarkan bahwa terdapat kekurangan gen GH yang bertanggungjawab atas produksi GH
Sebelum tahun 1986, metode klinis satu-satunya terapi untuk defisiensi GH adalah memberikan GH manusia (hGH) sebagi pengganti yang berasal dari donor kadaver. Tahun 1985 dan sesudahnya, penyakit Creutzfeldt-Jakob, sebuah penyakit degeneratif jarang pada pasien yang sangat muda, telah didiagnosis pada pasien yang telah mendapat hGH natural 10-15 tahun sebelumnya. Karena kemungkinan adanya kontaminasi dari donor kelenjar pituitari ditransmisi kepasien defisiensi GH dan menyebabkan kematian. Seluruh sumber GH natural telah dipindahkan dari distribusinya.Teknologi rekombinan DNA sekarang bertanggungjawab sebagai pemasok Growth hormon.
Growth hormon yang komersial sekarang tersedia dalam rangkaian asam 191-amino natural (somatropin) dan bentuk asam 192-amino metionil (somatrem). Tidak ada bukti pasti bentuk yang satu secara klinis lebih baik dari yang lainnya. Sekarang GH tersedia dalam jumlah tidak terbatas, sehubungan penemuan regimen maka terapi tidak lagi langka. Namun GH disalahgunakan oleh para atlet dan anak normal yang mana orangtuanya menginginkan anak tumbuh lebih tinggi dari yang sewajarnya.
GRF pertama diisolasi dari tumor pankreas yang melepaskan, merangkai dan mensintesa GH, tapi GRH hipotalamik memiliki stuktur yang sama dengan GRH dari tumor pankreas. GRH berpotensi dalam diagnosis dan terapi GH defisiensi; pasien defisiensi GH memperlihatkan sekresi GH rendah atau tidak ada setelah pemberian episodik dosis GRH telah memperbaiki sekresi GH, produksi insulin like growth hormone, dan pertumbuhan pada anak dengan idiopatik GH defisiensi.kemampuan pemberian GRH dalam merangsang sekresi GH lebih jauh menyokong konsep bahwa defisiensi GH idiopatik adalh penyakit primer hipotalamus, bukan karena kelenjar hipofisis.
IGF 1 (dahulu somatomedin C) sekarang dihasilakan dari teknologi rekombinan DNA. Walaupun tidak ada program terapi manusia jangka lama yang pernah dilaporkan. Kajian pertama menunjukkan bahwa IGF 1 bisa berguna untuk terapi postur tubuh pendek, terutama pada dwarfisme Laron (pigmi, orang kerdil afrika) dimana tidak ada terapinya. Teori terdahulu adalah menunjukan bahwa hepar adalah sumber utama plasma IGF 1 yang mempengaruhi kartilago, tapi jelas bahwa banyak organ yang menghasilkan IGF 1. Sebenarnya somatomedin adalah faktor autokrin atau parakrin yang mempengaruhi selnya sendiri dari asalnya atau sel tetangganya yang bekerja melalui peredaran darah. Teknologi DNA rekombinan telah meningkatkan pasokan IGF 1 dan digunakan untuk menentukan efek langsung dari insulin like growth factor.
GROWTH HORMON
- Hormon pertumbuhan (GH;somatotropin) adalah polipeptida dengan 191-asam amino (BM 21.500) yang disintesis dan disekresi oleh somatotrof hipofisis anterior. Hormon pertumbuhan berasal dari prekursor peptida yang lebih besar, pre-GH (BM 28.000) yang juga disekresi tetapi secara fisiologis tidak berguna
- Fungsi utama hormon pertumbuhan (somatotropin) adalah meningkatkan pertumbuhan linier. Hasil ini dicapai dari pengaruh metabolisme dasarnya, tetapi pengaruh meningkatkan pertumbuhan terutama diperantarai insulin like growth factor-I (IGF-1;juga dikenal sebagai somatomedin C).
- Hormon pertumbuhan via somatomedin meningkatkan sintesis protein dengan meningkatkan masukan asam amino dan langsung mempercepat transkripsi dan translasi mRNA. Selain itu, GH cenderung menurunkan katabolisme protein dengan mobilisasi lemak sebagai sumber bahan bakar yang berguna. Secara langsung GH membebaskan asam lemak dari jaringan lemak dan mempercepat perubahan menjadi asetil-KO yang merupakan asal energi. Pengaruh penghematan terhadap protein adalah mekanisme yang paling penting dimana GH meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan.
- GH juga mempengaruhi metabolisme karbohidrat pada keadaan berlebihan, akan meningkatkan penggunaan karbohidrat dan mengganggu ambilan glukosa kedalam sel. Resistensi terhadap insulin karena GH tampak berhubungan dengan kegagalan postreseptor pada kerja insulin. Kejadian ini mengakibatkan intoleransi glukosa dan hiperinsulinisme sekunder.
- GH beredar terutama tidak terikat dalam plasma dan mempunyai waktu paruh 20-50 menit. Ada orang dewasa normal sekresinya kurang lebih 400 µg/hari (18,6 nmol/hari) sebaliknya orang dewasa muda mengekskresikan 700 µg/d (32,5 nmol/hari). Pada orang dewasa konsentrasi GH pada pagi hari pada keadaan puasa kurang dari 5ng/ml (232 pmol/L) dan kadang-kadang kurang dari 2 ng/ml (93 pmol/L). Tidak terdapat perbedaan nyata antara kedua jenis kelamin.
- Kadar IGF-1ditentukan dengan cara radioreceptor assay maupun dengan cara radioimmunoassay. Penentuan kadar mediator kerja GH ini menghasilkan penilaian aktivitas biologis GH lebih akurat.
- Sekresi GH diperantarai oleh dua hormon hipotalamus yaitu :
- Growth hormone releasing hormone (GRH)
- Somatostatin ( Growth hormone inhibiting hormone)
- Pengaruh hipotalamus ini diatur dengan ketat melalui integrasi sistem saraf, metabolisme dan faktor hormonal. Karena baik GRH maupun somatostatin tidak dapat diperiksa secara langsung. Hasil akhir setiap faktor terhadap sekresi GH harus dianggap merupakan jumlah efek terhadap hipotalamus ini.
- A. GRH
- Kedua bentuk GRH 40- dan 44-asam amino dijumpai pada hipotalamus manusia namun makna fisiologisnya belum jelas. GR merangsang produksi cAP melalui somatotrof dan merangsang sintesis mapun sekresi GH. Efek GRH sebagian dihambat oleh somatostatin. Pemberian GRH pada manusia normal akan mengakibatkan pelepasan GH secara cepat (dalam beberapa menit) kadar puncak dicapai dalam 30 menit dan bertahan untuk 60-120 menit.
- Hormon peptida lainnya seperti ADH, ACTH dan α-MSH, bila terdapat dalam jumlah farmakologis yang cukup dapat bertindak sebagai GH-releasing factor. Bahkan tirotropin-releasing (TRH dan GnRH) sering menyebabkan sekresi GH pada pasien akromegali, tetapi belum jelas apakah efek ini diperantarai hipotalamus atau efek langsung terhadap somatotrof.
- B. Somatostatin
- Suatu tetradekapeptida, adalah suatu inhibitor poten sekresi GH. Somatostatin menurunkan produksi c-AMP dalam GH-secreting cell dan menghambat sekresi GH basal serta yang dirangsang. Peningkatan kadar GH dan IGF-1 meningkatkan sekresi somatostatin. sebuah analog somatostatin kerja panjang, okreotida asetat, telah digunakan terapi dalam penatalaksanaan kelebihan GH dan kondisi-kondisi seperti tumor pankreatik dan karsinoid yang menyebabkan diare.
- C. Pengaturan saraf
- Pengaturan saraf terhadap sekresi basal GH menimbulkan pengeluaran ireguler dan intermiten yang berhubungan tidur dan berbeda-beda menurut umur. Kadar tertinggi terjadi 1-4 jam setelah mulai tidur (Selama stadium 3 dan 4). Sekresi puncak pada malam hari waktu tidur mencapai kurang lebih 70% dari sekresi GH sehari, jumlahnya lebih besar pada anak-anak dan makin berkurang apda orang tua. Masukan glukosa tidak akan menghambat pengeluaran ini. Stres, emosi, fisik dan kimia termasuk pembedahan, trauma, gerak tubuh, tetapi elektrosyok dan pemberian zat pirogen merangsang pengeluaran GH dan penurunan sekresi yang menyebabkan kegagalan pertumbuhan, telah dibuktikan pada anak-anak disertai defisiensi pertumbuhan mental yang kuat.
- D. Pengaturan metabolisme
- Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi GH adalah semua bahan pokok energi: karbohidrat, protein dan lemak. Pemberian glukosa peroral atau intravena, merendahkan kadar GH pada orang normal dan ini merupakan tindakan sederhana yang berguna pada diagnosis akromegali. Sebaliknya hipoglikemia merangsang pengeluaran GH. Efek ini tergantung pada glikopenia intrasel, karena pada pemberian 2-deoksiglukosa (analog glukosa yang menyebabkan defisiensi glukosa intrasel) juga meningkatkan GH. Respon hipoglikemia ini tergantung pada kecepatan perubahan glukosa dalam darah dan dicapainya nilai absolut.
- Protein makanan atau pemberian asam amino intravena menyebabkan pelepasan GH. Sebaliknya pada keadaan malnutrisi protein-kalori juga menyebabkan peningkatan GH, mungkin karena berkurangnya produksi somatomedin dan berkurangnya umpan balik negatif.
- Asam lemak menekan respon GH terhadap beberapa rangsangan, termasuk arginin dan hipoglikemia. Puasa merangsang sekresi GH mungkin sebagai cara untuk mobilisasi lemak untuk sumber energi dan pencegahan hilangnya protein.
- E. Pengaruh hormon lain
- Respon terhadap rangsangan dihambat pada keadaaan kortisol berlebihan dan selama hipo dan hipertiroidisme walaupun estrogen meningkatkan sekresi GH sebagai akibat rangsangan, estradiol dipakai pada terapi akromegali karena menurunkan produksi somatomedin.
- F. Efek zat-zat neurofarmakologis
- Banyak neurotransmiter dan zat neurofarmakologis yang mempengaruhi sekresi GH. Agonis dan antagonis biogenik amina bekerja pada tingkat hipotalamus dan mengubah pengeluran GRH atau somatostatin. Agen dopaminergik, alfa adrenergik, dan serotonergik semuanya merangsang pengeluaran GH.
- Agonis dopaminergik seperti levodopa, apomorfin dan bromokriptin juga meningkatkan sekresi GH, sedangkan antagonis dopaminergik seperti fenotiazin menghambat GH. Efek levodopa suatu prekursor norepinefrin dan dopamin, mungkin diperantarai oleh perubahannya menjadi norepinefrin karena pengaruhnya dihambat oleh fentolamin antagonis alfa adrenergik. Bahkan fentolamin menekan pengeluaran GH terhadap rangsangan lain, seperti hipoglikemia, olah raga dan arginin, menerangkan pentingnya mekanisme alfa adrenergik dalam mengatur mekanisme sekresi GH. Agonis beta adrenergik menghambat GH dan antagonis beta adrenergik seperti propanolol meningkatkan sekresi sampai memprovokasi rangsangan.
DEFISIENSI GROWTH HORMON ATAU KEKURANGAN HORMON PERTUMBUHAN
Hormon pertumbuhan diperlukan untuk pertumbuhan normal pada anak-anak. Pada orang dewasa, hormon pertumbuhan diperlukan untuk mempertahankan jumlah tepat dari lemak tubuh, otot , dan tulang. Pada orang dewasa, hormon pertumbuhan yang rendah atau tidak ada juga dapat menyebabkan gejala emosional, seperti kelelahan dan kurangnya motivasi. Kolesterol juga dapat terpengaruh. Orang dewasa dengan defisiensi hormon pertumbuhan biasanya memiliki riwayat tumor hipofisis yang mungkin telah diobati dengan pembedahan atau radiasi .
1. Defisiensi growth hormon kongenital
ETIOLOGI ATAU PENYEBAB DEFISIENSI GROWTH HORMON
MANIFESTASI KLINIS
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Evaluasi growth hormon
DIAGNOSIS
Karena kadar GH basal rendah pada anak-anak normal maupun pasien-pasien defisiensi GH maka diagnosis defisiensi GH hanyalah dibuat dari dibuktikannya terjadi peningkatan kadar GH dalam serum yang tidak adekuat setelah diberikan stimulus provokatif proses ini rumit karena sistem radioimunoassay sangat bervariasi dalam pengukuran GH pada sampel darah yang sama hasil bisa diatas 10 ng/mL pada satu sistem tapi bisa hanya 6 ng/mL pada sistem lainnya. Dokter harus menyadari standar laboratorium ynag digunakan.
|
|
1. Defisiensi growth hormon kongenital
- Defisiensi GH kongenital bermanifestasi dengan panjang tubuh yang normal saat dilahirkan tetapi terjadi penurunan kecepatan pertumbuhan segera setelah kelahiran. Kelainan ini dapat diketahui dengan melakukan pengukuran yang teliti ditahun pertama dan akan menjadi makin jelas pada usia 1-2 tahun. Pasien-pasien yang menderita defisiensi GH klasik akan nampak sebagai postur pendek, obesitas dengan gambaran fasial imatur, suara melengking tinggi dan imatur, dan keterlambatan maturasi skeletal. Bentuk yang kurang parah dari defisiensi GH parsial. Pria yang mungkin mengalami defisiensi GH mungkin mengalami mikrofalus, terutama bila keadaan ini diikuti dengan defisiensi gonadotropin releasing hormone (GnRH).
- Defisiensi GH pada neonatus atau anak-anak dapat pula menyebabkan hipoglikemia simptosomatik dan kejang-kejang.bila disertai defisiensi ACTH hipoglikemia biasanya terjadi dengan lebih hebat. Diagnosis banding hipoglikemia neonatus pada bayi cukup bulan yang tidak mengalami trauma kelahiran adalah hipopituitarisme neonatal. Jika ada mikrofalus (pada pria), hipoplasia optikus, atau defek garis tengah fasial lain atau sistem saraf pusat harus dicatat, diagnosisnya mengarah ke defisiensi GH kongenital. Defisiensi GH kongenital secara statistik berhubungan dengan dengan kelahiran sungsang. Intelegensia normal pada defisiensi GH kecuali bila terjadi pula hipoglikemia parah berulang yang menghambat perkembangan otak. Bila terdapat pula defisiensi thyrotropin releasing hormon (TRH) mungkin juga ditemukan tanda-tanda tambahan hipotiroidisme. Hipotiroidisme sekunder atau tersier tidak selalu berhubungan dengan retardasi mental. Tapi sedikit kasus dari defisiensi TRH terisolasi dan retardasi mental telah dilaporkan.
- Defisiensi GH kongenital dapat muncul berupa defek anatomi di”garis tengah”. Hipoplasia optikus disertai defek visual yang berkisar nistagmus sampai kebutaan telah digambarkan dalam hubungannya dengan defisiensi hipoyalamus yang bervariasi, mencakup pula diabetes insipidus, kira-kira limapuluh persen pasien tidak adanya septum pelusidum pada CT scan atau MRI, mengarah pada diagnosis displasia septo-optik. Palatum yang terbelah atau bentuk-bentuk lain dari disrafisme berhubungan dengan defisiensi GH pada 7% kasus sehingga anak-anak ini memerlukan lebih dari sekedar suportif nutrisi untuk memperbaiki pertumbuhannya.
- Tidak adanya hipopisis secara kongenital yang ditemukan dalam pola autosomal resesif, mengakibatkan hipopituitari berat, termasuk hipoglikemia dan hipopituitarisme, pasien yang terkena memiliki sella tursika yang dangkal atau tidak ada, defek ini termasuk jarang.
- Defisiensi GH herediter digambarkan dalam berbagai cara. Teknik biokimia terbaru telah menemukan berbagai macam defek genetik pada keluarga yang terkena. Pasien dengan gen GH abnormal atau tidak ada awalnya memberi respon pada pemberian hGH eksogen, tapi kemudian terbentuk titer antibodi tinggi yang mengakhiri efek terapi, namun satu macam yang telah dilaporkan bahwa dia tetap tumbuh dan tidak terbentuk antibodi penghambat. Defisiensi GH tipe IA diturunkan secara autosomal resesif, dan pasien memiliki defek pada genom GH, tidak seperti pada defisiensi GH sporadis klasik, beberapa anak digambarkan memiliki panjang lahir pendek. Pasien tipe IB memiliki gen autosomal resesif defisiensi GH tapi bukan deplesi gen. Pasien tipe II adalah autosomal dominan, pasien tipe III adalah tipe terangkai X.
- Awitan defisiensi GH yang terjadi pada masa anak-anak lanjut atau adolesen terutama bila disertai dengan defisiensi hormon hipofisis lain mungkin disebabkan oleh Tumor hipotalamus-hipofisis. Adanya defisiensi hipofisis anterior menyebabkan hal tersebut lebih sering terjadi.
- Sindroma sella kosong lebih sering berhubungan dengan abnormalitas hipotalamus-hipofisis pada masa kanak-kanak daripada dewasa, jadi defisiensi GH dapat ditemukan pada pasien yang terkena. Beberapa pasien terutama anak laki-laki dengan keterlambatan konstitusional pada pertumbuhan dan adolesensi mungkin mengalami defisiensi GH transien dengan pengujian sebelum awitan pubertas sebenarnya, ketika konsentrasi testoteron mulai meningkat pada pasien ini sekresi GH dan kecepatan pertumbuhan juga meningkat.
- Penyinaran kranial regio hipotalamus-hipofisis untuk mengobati tumor otak atau leukemia limfoblastik dapat menyebabkan defisiensi GH 6-24 bulan kemudian, sehubungan dengan kerusakan hipotalamus atau mungkin hipofisis karena induksi penyinaran. Pasien-pasien ini harus dengan cermat di observasi untuk gagal pertumbuhan setelah penyinaran. Jika pasien menerima penyinaran spinal, pertumbuhan segmen badan atas dapat terganggu, menyebabkan meningkatnya rasio US:LS. Radiasi abdominal untuk tumor wilm dapat menyebabkan penurunan pertumbuhan dengan perkiraan kehilangan tinggi dari megavolt terapi 10 cm untuk terapi 1 tahun umur dan 7 cm dari terapi 5 tahun umur. Lainnya menerima penyinaran gonadal atau kemoterapi telah mengalami kegagalan fungsi gonad dan keterlambatan awitan atau progresi pubertas dan lonjakan pertumbuhan pubertas.
- Yaitu kelainan produksi atau kerja GH lain tidak bermanifestasi sebagai suatu bentuk klasik dari defisiensi GH.
- Dwarfisme Laron ditandai dengan GH yang tinggi dalam plasma. Kecepatan pertumbuhan tidak meningkat dan nilai IGF 1 tidak meningkat pada pemberian hGH eksogen. Namun pemberian IGF 1 meningkatkan kecepatan pertumbuhan dan menekan konsentrasi GH. Defek dasarnya berupa ketidakmampuan untuk memproduksi IGF 1 dalam respon terhadap growth hormon karena kegagalan atau tidak adanya reseptor GH. GHBP tidak ada dalam serum. Keadaan ini diturunkan dalam bentuk autosomal resesif.Anak tampak sangat pendek, pertumbuhan buruk dengan keterlambatan maturasi skeletal, nilai GH dan IGF 1 normal, dan tidak ada tanda-tanda penyakit organik yang memberi respon terhadap terapi GH berupa kenaikan kecepatan pertumbuhan yang sebanding dengan pasien defisiensi GH sebenarnya. Pasien-pasien ini bisa memiliki berbagai variasi keterlambatan konstitusional dalam pertumbuhan atau postur pendek genetik, abnormalitas yang hampir sama dalam sekresi GH mungkin didapat. Dalam era dimana banyak sekali pasokan GH, ada peningkatan tekanan untuk mengobati banyak anak terutama anak laki-laki yang tidak pendek sekali dan tumbuhnya tidak terlalu pelan serta keterlambatan umur tulang yang tidak terlalu besar. Sementara studi kontrol terapi anak-anak ini sedang berlangsung sedikit informasi dari data tidak terkontrol saat ini menyebutkan bahwa tinggi akhir dapat dicapai dengan terapi seperti diatas.
- Pigmi (kerdil) mempunyai kadar GH yang normal dalam plasma, IGF 1 yang rendah dan IGF 2 yang normal. Pasien-pasien ini tidak memberi respon terhadap pemberian GH eksogen berupa membaiknya percepatan pertumbuhan. Pasien-pasien ini diduga mengalami ketidakmampuan kongenital untuk memproduksi IGF 1 yang lebih berperan besar pada pertumbuhan dibanding dengan IGF 2. Anak kerdil dilaporkan terdapat kekurangan dalam lonjakan pertumbuhan pubertas, menunjukkan bahwa pigmiEfe, pigmi terpendek lahir paling pendek secara signifikan di daerah Afrika dan sekitarnya serta pertumbuhan lebih lambat pada masa kanak-kanak, menunjukkan postur secara progresif berada pada simpangan baku dibawah rata-rata. Diduga teapi IGF 1 akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan dalam populasi ini selama anak-anak dan pubertas, tapi terapi semacam itu belum pernah dilaporkan.
ETIOLOGI ATAU PENYEBAB DEFISIENSI GROWTH HORMON
- Kekurangan hormon pertumbuhan disebabkan oleh sekresi rendah atau tidak ada hormon pertumbuhan dari kelenjar hipofisis. Ada banyak kemungkinan yang dapat menyebabkan terjadinya defisiensi growth hormon yaitu sebagai berikut :
- Mutasi dari gen yang spesifik
- Penyakit bawaan seperti Prader- willi Sindrom, Sindrom Turner
- Cacat bawaan yang berhubungan dengan pituitari seperti displasia septo-optic
- Insufisiensi ginjal kronik
- Bayi yang lahir dengan kurang masa gestasional
- Tumor intrakranial atau sella tursika terutama kraniopharingioma
- Kerusakan yang terjadi pada pituitari akibat radioterapi (leukemia dan tumor otak), pembedahan, trauma dan kelainan intrakranial berupa hidrosefalus.
MANIFESTASI KLINIS
- Gejala defisiensi GH pada anak-anak meliputi:
- Bertubuh Pendek. Anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan memiliki tingkat pertumbuhan yang lambat, biasanya kurang dari 2 inci per tahun. Pertumbuhan lambat mungkin tidak muncul sampai anak 2 atau 3 tahun. Bahkan defisiensi GH kongenital biasanya tidak mengganggu pertumbuhan panjang sampai setelah beberapa bulan pertama kehidupan.
- Kecepatan (speed) pertumbuhan untuk usia pubertas rendah dan bertahap. Defisiensi GH menyebabkan pematangan fisik tertunda sehingga pematangan tulang dan pubertas mungkin beberapa tahun tertunda.
- Peningkatan jumlah lemak di sekitar pinggang
- Anak akan terlihat lebih muda daripada anak-anak lain seusia nya walaupun demikian fungsi intelektualnya tidak terganggu
- Pertumbuhan gigi tertunda dan kematangan seksual tertunda
- Gejala defisiensi GH pada orang dewasa meliputi:
- Penurunan energi dan kualitas hidup.
- Penurunan kekuatan dan toleransi latihan
- Penurunan massa otot
- Perasaan kecemasan , depresi , atau kesedihan menyebabkan perubahan dalam perilaku sosial
- Kulit tipis dan kering
- Berat badan, terutama di sekitar pinggang. Obesitas trunkal dengan penurunan relatif dalam massa otot
- Gangguan konsentrasi dan kehilangan memori
- Kebotakan pada pria
- Mengurangi massa tulang dan osteoporosis
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Evaluasi growth hormon
- Evaluasi sekresi cadangan GH adalah penting untuk penilaian terhadap anak-anak dengan postur pendek dan pada orang dewasa tersangka hipopituitarisme. Uji provokasi perlu dilakukan karena kadar basal GH biasanya rendah dan tidak dapat membedakan antara orang normal dan orang dengan defisiensi GH.
- Rangsangan yang paling dapat dipercaya untuk sekresi GH adalah hipoglikemia akibat pemberian insulin. Pada orang normal kadar GH akan naik lebih dari 10ng/mL (465pmol/L) setelah terjadi hipoglikemia adekuat yang cukup. Karena 10% orang normal tidak memberi respon terhadap hipoglikemia, uji perangsang lain mungkin diperlukan.
- GH juga akan meningkat setelah pemberian levodopa, suatu prekursor dari dopamin dan norepinefrin yang dapat menembus sawar darah otak. Kira-kira 80% dari orang normal memberi respon GH lebih besar daripada 6ng/mL (276pmol/L) dan respon maksimal rata-rata adalah 28ng/mL (1302pmol/L). Percobaan ini lebih aman daripada uji hipoglikemia akibat pemberian insulin pada pasien lebih tua. Infus arginin akan meningkatkan GH pada 70% orang normal.pemberian estrogen sebelumnya akan meningkatkan respon ini pada banyak kasus yang tidak memberi respon terutama pada pria. Rangsangan lain seperti propanolol dan glukagon juga digunakan untuk mempertimbangkan kapasitas sekresi GH.
- Kesemua bentuk GRH manusia (GRH 40 dan GRH 44) telah digunakan untuk mengevaluasi kapasitas sekresi GH. Satu dosis GRH (1µ/kg) cepat merangsang GH, kadar rata-rata puncak 10-15 ng/mL (465-697pmol/L) dicapai dalam 30-60 menit pada orang sehat. Dijumpai sedikit peningkatan IGF 1 dalam 24 jam setelah pemberian GRH.
- Uji fisik memerlukan waktu 15 menit naik turun kursi secara cepat, merupakan cara yang baik untuk menentukan sekresi GH.pada hipogonadal dan anak prepubertas biasanya diberi estrogen selama 3 hari dan peningkatan lebih dari 5 ng/mL (232pmol/L) merupakan respon normal
DIAGNOSIS
Saat ini konsep pengujian GH memberikan komplikasi lebih jauh. Sementara seorang pasien tidak mensekresi GH dalam jumlah tertentu umumnya dipikirkan menderita defisiensi GH, hasil respon GH normal terhadap pengujian tidak menyingkirkan kemungkinan defisiensi GH. Pengecualian untuk studi “tidur”pengujian harus dilakukan setelah semalam puasa: pencegahan GH akan menekan respon GH. Obesitas menekan sekresi GH, dan anak yang gemuk bisa salah tampak menderita defisiensi GH. Karena 10% atau lebih anak-anak normal tidak menunjukkan peningkatan kadar GH yang adekuat setelah dilakukanj satu kali uji cadangan GH, maka dibutuhkan paling sedikit dua metode untuk menilai cadangan GH sebelum diagnosis defisiensi GH klasik ditegakkan. Kadar GH dalam serum harus meningkat selama masa tidur stadium III-IV (biasanya 90 menit setelah tidur dimulai),atau 10 menit setelah latihan berat. Setelah puasa semalam kadar GH meningkat setelah infus arginin (0,5 gram/kg berat badan sampai 20 gram selama 30 menit), dan levodopa peroral (125 mg sampai BB 15kg, 259mg sampai BB 35kg, 500mg untuk BB lebih ddari 35kg) atau klonidin (0,10-0,15 mg/m2 per oral). Efek samping levodopa termasuk nausea, sedangkan klonidin menyebabkan penurunan tekanan darah dan mengantuk.
Kadar GH juga meningkat setelah terjadi hhipoglikemia akut akibat pemberian insulin tetapi tes ini memberikan resiko terjadinya kejang-kejang bila kadar gula darah turun terlalu banyak. Bila pemberian infus dekstrose tersedia untuk digunakan pada keadaan darurat menghadapi koma hipoglikemia atau kejang dan bila pasien tersebut dapat diobservasi terus-menerus oleh dokter. Tes toleransi terhadap insulin harus dilakukan. Pasien harus mempunyai kadar glukosa yang normal pada saat dimulainya pengujian, insulin reguler, 0,075-0,1 unit/kg dalam salin dapat diberikan sebagai bolus. Pada 20-40 menit dapat terjadi penurunan 50% gula darah dan diikuti peningkatan kadar GH serta kortisol. Glukosa harus dimonitor dan infus intravena harus dipertahankan untuk digunakan dalam pemberian infus dekstrose dalam keadaan darurat bila pasien menjadi tidak sadar atau mengalami kejang-kejang akibat hipoglikemia. Bila diperlukan infus dekstrose harus dipastikan bahwa kadar gula darah tidak menjadi meningkat melebihi batas normal.
Pasien yang memberi respon terhadap stimulus farmakologik (levodopa,klonidin, atau insulin) tapi tidak terhadap stimulus fisiologik seperti latihan atau tidur dikatakan menderita disfungsi neurosekresi, pasien-pasien ini bisa mengalami penurunan sekresi hGH 24 jam ( atau konsentrasi hGH terintegrasi) dibanding orang sehat, pola yang srupa dijumpai pada pasien defisiensi GH status sebenarnya dari pasien-pasien ini dan aturan 24 jam pemantauan GH masih menjadi bahan pertentangan, Uji sekretagogue masih merupakan standar untuk diagnosis defisiensi GH namun walau uji farmakologik tidak selalu dapat menentukan pasien mana yang selalu dapat perlu terapi GH.
Nilai IGF 1 akan rendah pada sebagian besar pasien defisiensi GH, anak-anak dengan dwarfisme psikososial yang memerlukan terapi keluarga atau pindah rumah daripada terapi GH. Memiliki konsentrasi GH dan IGF 1 rendah dan tampak salah sebagai defisiensi GH. Begitu pula pasien-pasien yang mengalami keterlambatan konstitusional dalam masa adolesen dapat mempunyai nilai IGF 1 yang rendah dibandingkan umur kronologiknya. Tapi nilai normal terhadap skeletal dan bisa mengalami penurunan temporer respon terhadap sekretagogue. Jadi penentuaan kadar IGF 1 tidak mutlak dapat didiagnosis sebagai defisiensi GH. Mereka harus diinterpretasikan bersamaan dengan keadaan nutrisi, status psikososial dan umur skletal.
Penentuan alternatif lain digunakan untuk memperbaiki diagnosis defisiensi GH. Kadar IGF 2 rendah sebagai tamabahan pada IGF 1 rendah meningkatkan prediksi adanya defisiensi GH, ekstraksi asam dari serum pada kolom Sephadex untuk memisahkan IGF dari tempat pengikat proteinnya memperlihatkan bahwa konsentrasi IGF 1 lebih dekat hubungannya dengan kecepatan pertumbuhan dan tinggi badan daripada penetuan IGF 1dengan radioimunoassay langsung, seperti yang dahulu sering dilakukan IGFBP 3 ialah GH dependen dan jika rendah kadarnya dikatakan lebih indikatif daripada penetuan IGF 1 untuk defisiensi GH.
Walaupun uji farmakologik untuk sekresi GH dan nilai IGF 1 plasma akan memberi indikasi adanya defisiensi GH klasik, diagnosisnya masih tetap meragukan pada beberapa kasus. Hal ini tidak boleh membawa pada kesimpulan bahwa seluruh anak pendek harus menerima terapi GH. Hanya anak yang sangat pendek (tinggi kurang dari persentil ke5 atau >2,5-3,5 SD dibawah rata-rata) yang tumbuh sangat lambat (kecepatan pertumbuhan dibawah persentil ke5 untuk umur) dengan keterlambatan umur tulang telah dipelajari dengan cermat dalam protokol penelitian yang memperlihatkan manfaat terapi hGH pada absennya defisiensi GH klasik. Pasien dengan sindroma Turner dan gagal ginjal mendapat beberapa manfaat dalam studi yang cermat. Namun anak-anak yang kurang kuat kriteria telah diobati dengan GH dalam percobaan terkontrol, menghasilkan sedikit kenaikan dalam kecepatan pertumbuhan tapi ini masih belum jelas apakah ini menaikkan tinggi dewasa sebagaimana studi ini masih belum selesai.
DIAGNOSIS BANDING
Penyebab kelainan pertumbuhan ada banyak, keadaan-keadaan sistemik seperti penyakit radang usus, penyakit ginjal, dan sindrom Turner harus selalu dipikirkan. Banyak defek teoritis struktur molekuler yang mengakibatkan kemungkinan GH bioinaktif, tetapi tidak ada yang telah di dokumentasi pada tingkat genetik.sedikit anak normal adalah pendek(yaitu >3SD dibawah mean menurut usia) dan pertumbuhan 5cm/tahun atau kurang tetapi memiliki kadar GH normal pada uji provokatif dan sekresi episodik yang normal. Kebanyakan dari anak ini menunjukkan adanya kenaikkan kecepatan pertumbuhan bila diobati dengan GH dalam dosis yg sama dengan GH yang digunakan pada anak dengan hipopituitarisme. Kadar IGF1 plasma pada penderita ini dapat normal atau rendah. Beberapa kelompok anak yang diobati telah mencapai tinggi orang dewasa final atau hampir final. Rata-rata meraka tidak melebihi dari ketinggian usia tulang yang diperkirakan pada permulaan penggobatan . Tidak ada metode yang dapat meramalkan dengan tepat yang mana dari anak-anak ini yang akan menjadi lebih tinggi ketika dewasa dan yang mana yang akan mengalami ketinggian orang dewasa yang terganggu sebagai akibat pengobatan GH. Penanganan anak pendek demikian tanpa bukti hipopituitarisme sedang dalam trial eksperimental.
Keterlambatan pertumbuhan konstitusional merupakan salah satu dari varian pertumbuhan normal yang biasa dijumpai oleh dokter anak. Ukuran panjang dan berat badan anak yang terkena adalah normal pada saat lahir, dan pertumbuhan adalah pada umur 4-12 bulan pertama. Pertumbuhan kemudian melambat sampai dekat atau dibawah persentil ketiga untuk tinggi dan berat badan. Pada usia 2-3 tahun pertumbuhan berlanjut dengan 5cm/tahun atau lebih. Pemeriksaan sekresi GH dan pemeriksaan lainnya ada dlam batas normal. Usia tulang lebih mendekati usia ketinggian dari pada usia kronologisnya. Pertanyaan yang rinci sering menunjukkan anggota keluarga lain (biasanya satu atau kedua orang tua) dengan riwayat perawakan pendek pada masa anak, pubertas yang terlambat, dan akhirnya perawakan normal. Prognosis anak ini untuk mencapai ketinggian dewasa normal adalah baik. Anak laki-laki dengan tingkat pubertas yang sangat lambat dapat mendapat manfaat dari pemberian terapi testoteron jangka pendek untuk mempercepat pubertas setelah berusia 14 tahun. Penyebab varian pertumbuhan normal ini diduga karena persistensi secara relatif status hipogonadotropik masa anak. Keterlambatan pertumbuhan konstitusional dapat dibedakan dari perawakan pendek genetik oleh tingkat kematangan skeleton, yang sesuai dengan usia kronologis pada keadaan yang terakhir. Perawakan pendek genetik biasanya ditemukan pada anggota keluarga lain. Namun hasil penelitian hormon yang terkait dengan pertumbuhan adalah normal.
PENATALAKSANAAN
1. Pemberian hormon pengganti
DAFTAR PUSTAKA
DIAGNOSIS BANDING
Penyebab kelainan pertumbuhan ada banyak, keadaan-keadaan sistemik seperti penyakit radang usus, penyakit ginjal, dan sindrom Turner harus selalu dipikirkan. Banyak defek teoritis struktur molekuler yang mengakibatkan kemungkinan GH bioinaktif, tetapi tidak ada yang telah di dokumentasi pada tingkat genetik.sedikit anak normal adalah pendek(yaitu >3SD dibawah mean menurut usia) dan pertumbuhan 5cm/tahun atau kurang tetapi memiliki kadar GH normal pada uji provokatif dan sekresi episodik yang normal. Kebanyakan dari anak ini menunjukkan adanya kenaikkan kecepatan pertumbuhan bila diobati dengan GH dalam dosis yg sama dengan GH yang digunakan pada anak dengan hipopituitarisme. Kadar IGF1 plasma pada penderita ini dapat normal atau rendah. Beberapa kelompok anak yang diobati telah mencapai tinggi orang dewasa final atau hampir final. Rata-rata meraka tidak melebihi dari ketinggian usia tulang yang diperkirakan pada permulaan penggobatan . Tidak ada metode yang dapat meramalkan dengan tepat yang mana dari anak-anak ini yang akan menjadi lebih tinggi ketika dewasa dan yang mana yang akan mengalami ketinggian orang dewasa yang terganggu sebagai akibat pengobatan GH. Penanganan anak pendek demikian tanpa bukti hipopituitarisme sedang dalam trial eksperimental.
Keterlambatan pertumbuhan konstitusional merupakan salah satu dari varian pertumbuhan normal yang biasa dijumpai oleh dokter anak. Ukuran panjang dan berat badan anak yang terkena adalah normal pada saat lahir, dan pertumbuhan adalah pada umur 4-12 bulan pertama. Pertumbuhan kemudian melambat sampai dekat atau dibawah persentil ketiga untuk tinggi dan berat badan. Pada usia 2-3 tahun pertumbuhan berlanjut dengan 5cm/tahun atau lebih. Pemeriksaan sekresi GH dan pemeriksaan lainnya ada dlam batas normal. Usia tulang lebih mendekati usia ketinggian dari pada usia kronologisnya. Pertanyaan yang rinci sering menunjukkan anggota keluarga lain (biasanya satu atau kedua orang tua) dengan riwayat perawakan pendek pada masa anak, pubertas yang terlambat, dan akhirnya perawakan normal. Prognosis anak ini untuk mencapai ketinggian dewasa normal adalah baik. Anak laki-laki dengan tingkat pubertas yang sangat lambat dapat mendapat manfaat dari pemberian terapi testoteron jangka pendek untuk mempercepat pubertas setelah berusia 14 tahun. Penyebab varian pertumbuhan normal ini diduga karena persistensi secara relatif status hipogonadotropik masa anak. Keterlambatan pertumbuhan konstitusional dapat dibedakan dari perawakan pendek genetik oleh tingkat kematangan skeleton, yang sesuai dengan usia kronologis pada keadaan yang terakhir. Perawakan pendek genetik biasanya ditemukan pada anggota keluarga lain. Namun hasil penelitian hormon yang terkait dengan pertumbuhan adalah normal.
PENATALAKSANAAN
1. Pemberian hormon pengganti
- Anak-anak defisiensi GH memerlukan somatropin biosintetik (natural sequence GH) dengan dosis 0,18-0,3 mg/kg/minggu atau somatrem (GH metionil) dengan dosis 0,3 mg/kg/minggu yang diberikan satu dosis 6-7 kali seminggu selama masa aktif pertumbuhan sebelum fusi epifisis. Peningkatan percepatan pertumbuhan paling jelas pada terapi tahun pertama. Anak lebih tua yang tidak memberi respon sedemikian baik dan memerlukan dosis lebih besar. GH tidak akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan tanpa nutrisi adekuat dan status eutiroid.
- Antibodi terhadap GH dalam jumlah yang dapat diukur diserum anak yang mendapat GH, sementara itu antibodi lebih sering pada anak yang diterapi dengan somatrem daripada somatropin, titer antibodi penghambat dengan kapasitas pengikat signifikan jarang ditemukan dan hanya sedikit pasien yang dilaporkan mengalami henti pertumbuhan temporer pada terapi somatrem.
- GH menimbulkan efek anti insulin. Walaupun diabetes klinis tidak mungkin terjadi akibat terapi GH, efek jangka panjang yang tidak diketahui berupa sedikit kenaikan kadar glukosa pada anak yang dikira sehat. Resiko potensial lainnya berupa kecenderungan dapat terjadi pergeseran epifisis kaput femur dengan terapi. Organomegali dan perubahan skeletal seperti itu ditemukan pada akromegali sebagai efek samping yang potensial terjadi pada kelebihan terapi GH. Penemuan kasus leukemia pada orang dewasa yang dahulu diterapi dengan GH cukup mengkhawatirkan, tapi sekarang tidak ada hubungan sebab dan efek terbukti. GH tidak meningkatkan angka rekurensi keberadaan tumor sebelum terapi; jadi pasien dengan kraniofaringioma, sebagai contoh, bisa menerima GH jika indikasikan, setelah penyakit ini secara klinis stabil, tanpa kecemasan bermakna akan kemungkinan GH akan mencetuskan rekurensi. Para klinisi biasanya menunggu 1 tahun setelah menyelesaikan terapi tumor sebelum memulai terapi GH pada pasien tumor.
- Penelitian pada keadaan psikologis pasien dengan postur pendek bercacat karena kehilangan metode yang konsisten untuk investigasi dan kehilangan studi terkontrol, tapi beberapa hasilnya tampak menarik. Anak-anak defisiensi GH paling banyak dipelajari mereka lebih memiliki trait kepribadian pasif daripada anak sehat. Anak-anak ini mengalami keterlambatan pematangan emosional dan menderita perlakuan kekanak-kanakan dari orangtua, guru dan kawan-kawannya. Kemampuan akademik umumnya dibawah standar walau intelegensia normal, hal ini berhubungan dengan terlambatnya maturitas emosi atau citra diri buruk, dan postur pendek. Namun banyak anak-anak ini ketinggalan disekolah karena ukuran tanpa memperhatikan kemampuan akademiknya. Beberapa tetap mengalami pencitraan diri bahwa tubuhnya pendek walau tinggi normal telah dicapai dengan terapi.depresi dan tingkah laku bunuh diri dapat terjadi pada orang dewasa yang terkena karena stress psikologis dari tubuh pendek dan keterlambatan perkembangan. Jadi cara individu pasien defisiensi GH menangkap dunianya tampak menjadi kepentingan primer dalam konsekuensi psikologis, lingkungan sosial “tinggi” menilai bentuk fisik dan menjadikannya potensi menuju sukses, menjadi sebuah kepercayaan yang tidak dapat hilang pada pasien. Sebuah lingkungan suportif dianjurkan pada pasien defisiensi GH dimana pasien tidak diijinkan bertingkah lebih muda dari umurnya ataupun mendapat “tempat khusus” dalam keluarga. Pertolongan psikologis diindikasikan pada kasus depresi berat atau penyesuaian salah dan ini sangat membantu pada kasus yang lebih ringan.
DAFTAR PUSTAKA
