PENDAHULUHAN
Preeklamsia, baik secara independen maupun bersama dengan penyakit lain, merupakan penyebab utama kematian ibu dan kelahiran prematur yang tertinggi di dunia. Tahun 2005, Angka Kematian Maternal (AKM) di rumah sakit seluruh Indonesia akibat eklamsia dan preeklamsia sebesar
4,91% (8.379 dari 170.725), merupakan golongan penyakit obstetrik yang paling banyak menyebabkan kematian dengan Case Fatality Rate (CFR) 2,35%.
Selain itu kebutuhan atas perawatan intensif neonatus (neonatal intensive care) akan meningkat karena angka mortalitas perinatal meningkat sampai 5 kali dan kelahiran prematur yang diindikasikan oleh sebab preeklamsia mencapai 15%.
 |
| gambar preeklamsia |
Prematuritas sendiri akan menyebabkan problem kesehatan si bayi dalam periode hidupnya di kemudian hari, beberapa kejadian telah membuktikan bahwa kelahiran prematur akan meningkatkan resiko jangka panjang penyakit kardiovaskular dan metabolik yang tentu akan menjadi beban besar ekonomi dalam bidang kesehatan. Oleh sebab itu, kemampuan prediksi, pencegahan dan pengembangan terapi preeklamsia yang aman selama periode gestasi akan menjadi prioritas utama dalam perawatan antenatal.
DEFENISI PRE-EKLAMSIA
Preeklamsia, suatu spektrum dari kondisi hipertensi kehamilan secara klasik dideskripsikan dengan trias gejala yaitu
- hipertensi (>140/90 mmHg)
- proteinuria (>100 mg/dl dengan analisa urin atau >300 mg dalam urin koleksi 24 jam) dan
- edema yang terjadi setelah kehamilan 20 minggu.
UJI PREDIKSI PRE EKLAMSIA
Pengetahuan mendalam tentang preeklamsia, perawatan prenatal yang memadai, dan tata laksana sebelum progresivitas penyakit akan mampu mereduksi angka mortalitas maternal dan perinatal, karena itu dibutuhkan suatu uji penapis yang efektif untuk mengidentifikasi sedini mungkin kehamilan dengan risiko tinggi
- Malondialdehyde
- Sebagaimana preeklamsia, komplikasi obstetrik lainnya seperti penyakit ginjal kronis, penyakit jantung kongenital, anomali plasenta (abrupsi plasenta kronis, chorioangioma) dapat menyebabkan stres oksidatif baik pada ibu maupun janin berupa meningkatnya lipid perioksidase dan aktivitas proteolitik dalam eritrosit berupa rusaknya molekul makro seperti DNA, karbohidrat, dan polyunsaturated fatty acids.
- Produk-produk dari polyunsaturated fatty acids seperti lipid hidroperoksida dan malondialdehyde (MDA) dapat menjadi parameter refleksi dari kerusakan membran yang eksesif.
- Tahun 2003, Basbug et al. menyatakan bahwa level malondialdehyde eritrosit di atas 35,98 nmol/g hemoglobin merupakan nilai prediksi yang signifikan atas kejadian preeklamsia pada kehamilan trimester ketiga (minggu ke 30-35). Sekalipun diketahui bahwa resiko preeklamsia meningkat hampir 24 kali pada penilaian malondialdehyde ini, cukup disayangkan bahwa kemampuan prediksinya tidak dapat dilakukan pada 2 trimester awal.
- C-Reactive Protein (CRP)
- Berbagai manifestasi klinis preeklamsia termasuk hipertensi, proteinuria, dan kerusakan organ akibat iskemia disebabkan oleh luasnya disfungsi endotel yang diduga karena respon inflamasi maternal yang berlebihan terhadap kehamilan ataupun oleh sebab sekresi salah satu faktor plasenta sebagai respon terhadap iskemia plasenta yang diinduksi oleh invasi trofoblas dan perubahan arteri uterus yang bersifat toksik terhadap sel-sel endotel.
- C-reactive protein adalah reaktan fase akut yang diproduksi oleh hepar sebagai respon terhadap sitokin proinflamasi interleukin-6 (IL-6) and Tumour Necrosis Factor- (TNF-), di mana keduanya sebagian besar disekresi dari sel-sel adiposa, karena itu dapat berfungsi sebagai indeks kuantitatif yang sensitif dalam memprediksi perubahan inflamasi sistemik seperti pada kejadian aterosklerosis, stroke, dan penyakit vaskular perifer.
- Dalam kehamilan, c-reactive protein (CRP) telah dipakai sebagai penanda awal yang potensial pada chorioamnionitis di antara wanita dengan ruptur membran prematur dan sebagai prediks hasil persalinan preterm, termasuk juga kejadian preeklamsia yang dikaitkan dengan Indeks Massa Tubuh.
- C-reactive protein (CRP) dalam serum maternal dievaluasi oleh Chunfang Qiu et al. sejak kehamilan minggu ke-13 untuk menentukan apakah kenaikan CRP merupakan pendahuluan manifestasi klinis preeklamsia. Hasil kajian mereka menyatakan bahwa kenaikan konsentrasi CRP (≥4.9 mg/l) berisiko 2,5 kali terjadi preeklamsia di antara wanita dengan Indeks Massa Tubuh >25 kg/m2.
- Telah diketahui bahwa sekalipun obesitas lebih beresiko terhadap kejadian atherosklerosis, diabetes dan preeklamsia, namun perlu dipertimbangkan untuk studi lebih lanjut beberapa hal seperti keadaan jaringan adiposa sebelum kehamilan yang secara independen atau dengan yang lain dapat langsung berkontribusi terhadap resiko preeklamsia, faktor-faktor resiko terhadap inflamasi sistemik yang dapat dimodifikasi pada awal kehamilan, penanda inflamasi lainnya selain CRP selama kehamilan yang mungkin dapat saling berinteraksi, dan faktor-faktor non inflamasi yang meningkatkan level CRP pada trimester pertama sebagaimana yang telah dikemukakan oleh Wolf
- Faktor Angiogenik
- Di tahun 2003, Maynard et al. yang sebelumnya terlibat dalam studi kanker dan biologi vaskular telah terbiasa dengan efek samping obat golongan antiangiogenic untuk terapi tumor seperti hipertensi dan proteinuria. Mereka mengobservasi hubungan antara protein dalam plasenta penderita preeklamsia soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt 1) dan protein-protein proangiogenik seperti Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Placental Growth Factor (PlGF).
- Mereka berhipotesis sFlt 1 memasuki sirkulasi maternal yang kemudian mengikat dan menginaktivasi VEGF bebas (aktif) dan PlGF. Selanjutnya konsentrasi tinggi sFlt 1 dalam sikulasi akan menciptakan kondisi intravaskular yang tidak seimbang antara faktor-faktor antiangiogenic dan proangiogenic; suatu kondisi yang mendasari terjadinya sindroma preeklamsia.
- Demikian level soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt 1) maternal yang meningkat pada preeklamsia dan sebaliknya level Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Placental Growth Factor (PlGF) bebas menurun. Maynard et al. kemudian menunjukkan bahwa dalam serum penderita preeklamsia, sFlt 1 secara in vitro menginhibisi angiogenesis dan vasodilatasi arteri renal.
- Yang menarik dalam studi mereka ialah observasi atas ekspresi berlebih sFlt 1 dalam tikus hamil mengakibatkan hipertensi dengan albuminuria dan endotheliosis glomerulus, keduanya memperkuat penjelasan dari karakteristik utama preeklamsia: hipertensi dan proteinuria. Bagaimanapun juga preeklamsia adalah suatu kelainan multisistem dan lepas dari pengamatan mereka pada model tikus, adanya manifestasi preeklamsia yang lain pada manusia, yakni turunnya fungsi hepar, anemia hemolitik, mikroangiopati, dan permeabilitas vaskular yang meningkat.
- Karumanchi dan koleganya melanjutkan evaluasi atas protein antiangiogenic ini. Mereka menunjukkan bahwa level endoglin dalam sirkulasi, suatu ko-reseptor bagi Transforming Growth Factor β1 (TGF-β1), meningkat pada penderita preeklamsia; endoglin mungkin bersifat patogen pula namun dengan mekanisme yang berbeda. Endoglin mengaktivasi vasodilatasi dengan cara memperlemah ikatan TGF-β1 dengan reseptornya dan menurunkan Nitrit Oksida Sintase di endotel. Secara in vitro endoglin menurunkan proses angiogenesis, tetapi ekspresi yang berlebih endoglin pada tikus hamil hanya berdampak minimal. Paparan secara simultan oleh sFlt 1 dan endoglin akan menyebabkan menifestasi hipertensi berat, proteinuria masif, meningkatnya level enzim hepar, dan beredarnya skistozit dalam sirkulasi.
- Faktor angiogenic (proangiogenic dan antiangiogenic) preeklamsia terkait dengan prediksi terjadinya kelainan ini. Levine et al. di tahun 2006 menjadikan ukuran protein angiogenic sebagai alat tes potensial dalam memprediksi preeklamsia, yaitu saat kenaikan level soluble fms-like tyrosine kinase1 (sFlt 1) dan turunnya level Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) bebas, Placental Growth Factor (PlGF) bebas, dan PlGF urin sekitar 5 minggu sebelum terjadi manifestasi preeklamsia. Selanjutnya Levine et al. menunjukkan bahwa kombinasi level endoglin dan rasio sFlt 1 dengan PLGF meningkatkan nilai prediksi preeklamsia, baik yang terjadi lebih dini ataupun yang lambat, dan juga prediksi atas dampak berat penyakit ini (restriksi pertumbuhan janin dan sindroma HELLP) 10 minggu sebelum muncul manifestasi klinis
- Mereka menyimpulkan bahwa endoglin dalam sirkulasi dan soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), masing-masing dengan mekanisme yang berbeda menyebabkan disfungsi endotel dan memediasi terjadinya manifestasi preeklamsia. Tetapi dalam kajian tersebut masih belum dapat diterangkan mengapa sFlt 1 dalam plasenta meningkat saat preeklamsia.
- Activin A
- Activin adalah bagian dari hormon glikoprotein Transforming Growth Factor-β (TGF-β) yang diproduksi oleh berbagai jaringan, termasuk ovarium, plasenta, desidua, dan membran fetus. Dalam kehamilan berfungsi sebagai regulator diferensiasi trofoblas, steroidogenesis plasenta, dan produksi prostaglandin.
- Selama dua trimester awal, konsentrasi activin A dalam sirkulasi masih sama tingginya, meningkat secara progresif pada trimester ketiga, dan puncaknya ialah pada saat partus. Dr. Yuditiya Purwosunu bersama rekan-rekannya dari Jepang dan Italia pada bulan Juli 2007 melaporkan bahwa activin A meningkat sejak minggu ke 11-15 pada kehamilan yang asimtomatik sebelumnya, disebabkan karena proses disfungsi trofoblas pada preeklamsia. Muttukrishna et al. juga menyatakan bahwa activin A dalam serum maternal meningkat saat awal kehamilan (minggu ke-15) sebelum berkembang menjadi preeklamsia karena pada preeklamsia terjadi gangguan fungsi ginjal sehingga level activin A dalam sirkulasi juga akan meningkat. Pada kelainan ini juga terdapat respon inflamasi sistemik yang intens sehingga menyebabkan hipoksemia dan hipoksia pada fetoplasenta yang kemudian menginduksi sitokin proinflamasi seperti Tumour Necrosis Factor- (TNF-) dan Interleukin-1 (IL-1) yang akan meningkatkan activin A.
- Leptin
- Leptin adalah hormon yang terutama diproduksi oleh selsel adiposa dan plasenta yang mungkin mempengaruhi pertumbuhan, angiogenesis, imunomodulasi, dan patogenesis preeklamsia.
- Beberapa studi telah melaporkan hubungan antara tingginya konsentrasi leptin saat trimester kedua dengan preeklamsia. Namun masih diperlukan studi lanjutan atas kaitan hormon ini dengan preeklamsia karena konsentrasi serum leptin saat awal kehamilan tidak jauh berbeda antara kondisi preeklamsia dengan nonpreeklamsia.
- Insulin-like Growth Factor-
- Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), suatu hormon yang mungkin memiliki kaitan dengan pertumbuhan janin baik yang normal maupun abnormal. Dalam sirkulasi, Insulinlike Growth Factor Binding Proteins (IGFBPs) meregulasi aksi IGF-1 dengan menginhibisi atau meningkatkan efeknya. IGF-1 menstimulasi sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D di ginjal dan plasenta.
- Selama kehamilan berat badan bayi saat lahir berkorelasi positif dengan IGF-1 dan IGFBP-3A maternal dan fetus, sebaliknya memiliki korelasi negatif dengan konsentrasi IGFBP-1. Giudice melaporkan bahwa selama preeklamsia konsentrasi IGF maternal lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan yang normal.
- DNA Fetus dalam Plasma Maternal
- Telah diketahui bahwa ada peningkatan konsentrasi sebesar 5 kali lipat dari DNA fetus yang bersirkulasi dalam plasma penderita preeklamsia bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Dalam penelitian tersebut, sampel plasma diuji dengan menggunakan gen SRY dan kromosom Y-nya dipakai sebagai penanda. DNA fetus yang bersirkulasi dideteksi pada seluruh subyek yang hamil fetus laki-laki baik yang preeklamsia maupun kelompok kontrol.
- Penjelasan mengenai kenaikan konsentrasi DNA fetus dalam plasma maternal saat preeklamsia, mungkin karena bebasnya DNA fetus masuk ke dalam sirkulasi maternal. Kenaikan ini bisa terjadi sebagai lanjutan dari proses sebelumnya seperti peningkatan alur masuk sel-sel fetus semacam trofoblas dan eritroblas ke dalam sirkulasi maternal atau mungkin berasal dari DNA fetus yang terlepas dari sel-sel yang akan mati dalam proses apoptosis sitotrofoblas plasenta selama preeklamsia. Untuk penelitian lebih lanjut, diperlukan uji penanda DNA fetus selain kromosom Y sehingga analisisnya juga dapat dikembangkan pada kehamilan fetus perempuan.
PENUTUP
Seperti yang telah didiskusikan bahwa karena tingginya angka mortalitas ibu dan janin akibat preeklamsia, maka diperlukan suatu diagnosis sedini mungkin sehingga dapat diberikan intervensi terapetik yang memadai. Untuk itu tentu dibutuhkan penanda ideal dengan sensitivias dan spesifitas yang tinggi sebagai alat prediksi preeklamsia. Kini beberapa pegukuran yang lain semakin berkembang, baik dilakukan tersendiri ataupun secara kombinasi, seperti pengukuran indeks pulsatil arteri uterina dengan USG Doppler yang dikombinasikan dengan beberapa serum maternal dan juga pengembangan nomogram individual yang terdiri atas penilaian usia, indeks massa tubuh (IMT), paritas, kejadian preeklamsia sebelumnya, hipertensi kronis, nilai tekanan diastolik, proteinuria saat
awal kunjungan, penilaian USG pada trimester kedua, dan indeks resistensi USG Doppler pada arteri umbilikal, tampaknya memiliki nilai diskriminasi dan kalibrasi yang baik sebagai usaha preventif atas preeklamsia.
DAFTAR PUSTAKA
1. Departemen Kesehatan RI. Statistik Rumah Sakit di Indonesia. [cited 2006]. Available from URL: http://www.yanmedik-depkes.net/ statistik_rs_2006/Seri%203/Bab-2.htm
2. Goldenberg RL, Rouse DJ. Prevention of premature birth. N Engl J Med. 1998; 339: 313-20
3. Marshall DL, MD, and Jason GU, MD, PhD. Explaining and predicting preeclampsia. N Engl J Med. 2006; 355:1056-10
4. Report of the national high blood pressure education program working group on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(Supl):S1-22
5. Dileep KR, Nazia Q. Biochemical screening for the prediction of preeclampsia. [cited 2005 February]. Available from URL: http:// www.jpma.org.pk
6. Ullas K, Guruprasad R, Shobha UK, Lavanya R. Maternal and fetal indicators of oxidative stress during intrauterine growth retardation (IUGR). Indian Journal of Clinical Biochemistry 2006; 21(1):111-5
7. M Basbug, I Demir, I Serdar Serin. Maternal erythrocyte malondialdehyde level in preeclampsia prediction: a longitudinal study. Journal of Perinatal Medicine 2003:469-74
8. Myles W, MD, Elizabeth K, CNM, MPH, Laura S, et al. Obesity and preeclampsia: The potential role of inflammation. Obstet Gynecol.2001; 98:757-62
9. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342:836–43
10. Lisa MB, Roberta BN, Gail FH, et al. Inflammation and triglycerides partially mediate the effect of prepregnancy: body mass index on the risk of preeclampsia. Am J Epidemiol 2005;162:1198– 206
11. Chunfang Q, David AL, Cuilin Z, et al. A prospective study of maternal serum C-reactive protein concentrations and risk of preeclampsia. American Journal of Hypertension 2004; 17:154-60
12. Thadhani R, Stampfer MJ, Hunter DJ, et al. High body mass index and hypercholesterolemia: risk of hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 94:543–50
13. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble Fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003; 111:649-58
14. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med
