SEL LEMAK DAN JARINGAN LEMAK
Jaringan lemak merupakan depot penyimpanan energi yang paling besar bagi mamalia. Tugas utamanya adalah untuk menyimpan energi dalam bentuk trigliserida melalui proses lipogenesis yang terjadi sebagai respons terhadap kelebihan energi dan memobilisasi energi melalui proses lipolisis sebagai respons tefhadap kekurangan energi. Pada keadaan normal, kedua proses ini diregulasi dengan ketat. Jaringan lemak merupakan jaringan ikat yang mempunyai fungsi sebagai tempat penyimpanan lemak dalam bentuk trigliserida.
Pada mamalia, jaringan lemak terdapat dalam 2 bentuk: jaringan lemak putih dan jaringan lemak coklat. Keberadaannya, jumlah dan distribusi tergantung pada spesies.
Jaringan lemak putih mempunyai 3 fungsi, yaitu isolasi panas, bantalan mekanik, dan yang paling penting sebagai sumber energi. Jaringan lemak subkutan yang terletak langsung di bawah kulit, merupakan penahan panas bagi tubuh, karena ia mempunyai daya konduksi sebesar 1/3 dibandingkan dengan jaringan lain Kemampuan menahan panas tergantung pada tebal lapisan lemak. Jaringan lemak juga melapisi organ tubuh bagian dalam dan bertindak sebagai pelindung organ tersebut.
Jaringan lemak coklat berfungsi untuk mempertahankan panas tubuh (termogenesis). Fungsi utama jaringan lemak adalah untuk tempat penyimpanan energi dalam bentuk trigliserida dan melepaskannya sebagai asam lemak bebas dan gliserol yang merupakan sumber energi yang berasal dari lemak.
Tubuh manusia dibagi menjadi 2 bagian yang saling berhubungan, yaitu bahan yang diperlukan untuk energi (lemak dan glikogen) dan air. Sebenamya komposisi tubuh manusia jauh lebih kompleks dan terdiri dari 4 macam komposisi :
- Komposisi Atomik
- Dari sudut pandang komposisi atomik, berat badan merupakan akumulasi sepanjang hidup dari 6 elemen utama, yaitu: oksigen, karbon, hidrogen, nitrogen, kalsium, dan fosfor. Kurang dari 2% berat badan terdiri dari sulfur, kalium, natrium, klorida, magnesium dan 40 elemen lain yang secara nonnal terdapat dalam jumlah kurang dari I0 gram.
- Komposisi Molekular.
- Elemen terbagi dalam komponen molekular yang dapat dikelompokkan dalam 5 kategori besar, yaitu: lemak, protein, glikogen, air, dan mineral. Tingkat molekular ini secara praktis seringkali dibagi atas: lemak dan massa bebas lemak. Model yang lain adalah pembagian menurut lemak, lean sof tissue, dan mineral tulang. Komposisi molekular menyusun dasar untuk sel yang fungsional.
- Komposisi Selular.
- Komposisi selular terdiri dari 3 komponen: sel, cairan ekstrasel dan bagian padat ekstrasel. Massa sel dibagi lagi atas lemak (komponen molekular) dan bagian yang aktif secara metabolik yaitu massa sel tubuh. Sehingga pada akhirnya akan terdiri dari body cell mass, cairan ekstrasel dan solid ekstrasel.
- Komposisi Jaringan dan Organ.
- Sel akan membentuk jaringan dan organ tubuh, seperti jaringan adiposa, otot skelet, tulang, kulit, jantung, dan organ viseral lainya. Jaringan dan organ tubuh akan membentuk tubuh manusia yang merupakan perpaduan 5 komponen tubuh, yaitu atomik, molekular, selular, jaringan, dan organ serta tubuh secara keseluruhan
Droplet lemak dalam jaringan lemak dapat berbentuk unilokular dan/atau multilokular.
Sel unilokular merupakan suatu droplet lipid yang besar, yang akan mendorong inti sel ke arah membran plasma sehingga sel akan menyerupai sebuah cincin. Sel unilokular merupakan karakteristik jaringan lemak putih dan mempunyai berbagai ukuran yang berkisar antara 20-200 mikron. Mitokondrianya terutama ditemukan pada daerah pinggir sel yang lebih tebal sitoplasmanya di dekat inti sel. Sel droplet lemak besar tidak mempunyai organel kecil intrasel. Sel multilokular yang umumnya didapat di sel lemak coklat mengandung banyak droplet yang lebih kecil.
Distribusi Jaringan Lemak
Akumulasi lemak ditentukan oleh keseimbangan antara sintesis lemak (lipogenesis) dan pemecahan lemak (lipolisis - oksidasi asam lemak). Di samping kedua faktor tersebut, faktor lain yang juga berpengaruh adalah gender.
Faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit adalah kelebihan lemak viseral dan bukan lemak subkutan pada tubuh.
Metabolisme Lemak
Pemahaman mengenai nutrisi, hormonal, dan terutama regulasi transkripsional lipogenesis telah berkembang pesat. Lipogenesis dirangsang oleh diet tinggi karbohidrat, namun juga dapat dihambat oleh adanya asam lemak tak jenuh ganda dan dengan berpuasa.
Efek tersebut sebagian diperantarai oleh hormon yang dapat menghambat (seperti hormon pertumbuhan, leptin) atau merangsang (seperti insulin) lipogenesis.
Sterol regulatory element binding protein-1 adalah mediator penting pada kerja pro-lipogenik atau anti-lipogenik beberapa hormon dan nutrisi. Faktor transkripsi lain yang berhubungan dengan lipogenesis adalah peroxisome proliferator activated receptor-y.
Kedua faktor transkripsi tersebut merupakan target menarik untuk intervensi farmakologi pada kelainan seperti hipertrigliseridemia dan obesitas
Lipogenesis
Lipogenesis harus dibedakan dengan adipogenesis yang merupakan proses diferensiasi pra-adiposit menjadi sel lemak dewasa. Lipogenesis adalah proses deposisi lemak dan meliputi proses sintesis asam lemak dan kemudian sintesis trigliserida yang terjadi di hati pada daerah sitoplasma dan mitokondria dan jaringan adiposa. Energi yang berasal dari lemak dan melebihi kebutuhan tubuh akan disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula dengan energi yang berasal dari karbohidrat dan protein yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jaringan lemak (Gambar 1).
Asam lemak, dalam bentuk trigliserida dan asam lemak yang terikat pada albumin didapat dari asupan makanan atau hasil sintesis lemak di hati
Trigliserida yang dibentuk dari kilomikron atau lipoprotein akan dihidrolisis menjadi gliserol dan asam lemak bebas oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang dibentuk oleh adiposit dan disekresi ke dalam sel endotelial yang berdekatan dengannya (adjacent).
Aktivasi LPL dilakukan oleh apoprotein C-II yang dikandung oleh kilomikron dan lipoprotein (VLDL). Kemudian asam lemak bebas akan diambil oleh sel adiposit sesuai dengan derajat konsentrasinya oleh suatu protein transpor transmembran.
Bila asam lemak bebas sudah masuk ke dalam adiposit maka akan membentuk pool asam lemak. Pool ini akan mengandung asam lemak yang berasal baik dari yang masuk maupun yang akan keluar.(Gambar 1).
Insulin mungkin merupakan faktor hormonal terpenting yang mempengaruhi lipogenesis. lnsulin menstimulasi lipogenesis dengan cara meningkatkan pengambilan glukosa di jaringan adiposa melalui transporter glukosa menuju membran plasma. Insulin juga mengaktivasi enzim lipogenik dan glikolitik melalui modifikasi kovalen (Gambar 2). Efek tersebut dicapai dengan mengikat insulin pada reseptor insulin di permukaan sel sehingga mengaktivasi kerja tirosin kinase-nya dan meningkatkan efek downstream melalui fosforilasi tirosin. Insulin juga mempunyai efek jangka panjang pada gen lipogenik, mungkin melalui faktor transkripsi Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 (SREBP-I) (Gambar 2). Selain itu, insulin menyebabkan SREBP-1 meningkatkan
ekspresi dan kerja enzim glukokinase, dan sebagai akibatnya, meningkatkan konsentrasi metabolit glukosa yang dianggap menjadi perantara dari efek glukosa pada ekspresi gen lipogenik.
Hormon pertumbuhan (growth hormone atau GH) menurunkan lipogenesis dijaringan adiposa secara dramatis, sehingga terjadi penurunan lemak yang bermakna, dan berhubungan dengan penambahan massa otot. Efek tersebut diperantarai melalui dua jalur :
- Hormon pertumbuhan menurunkan sensitivitas insulin sehingga terjadi down-regulation ekspresi enzim sintetase asam lemak di jaringan adiposa. Mekanisme tersebut masih belum jelas, namun GH mungkin mempengaruhi sinyal insulin di tingkat post-reseptor.
- GH dapat menurunkan lipogenesis dengan cara memfosforilasi faktor transkripsi Stat5a dan 5b. Hilangnya Stat5a dan 5b pada model knockout memperlilhatkan penurunan akumulasi lemak di jaringan adiposa. Mekanisme bagaimana protein Stat5 meningkatkan penyimpanan lemak, masih belum diketahui
Leptin adalah hormon yang berhubungan dengan lipogenesis. Leptin membatasi penyimpanan lemak tidak hanya dengan mengurangi masukan makanan, tetapi juga dengan mempengaruhi jalur metabolik yang spesifik di adiposa dan jaringan lainnya. Leptin merangsang pengeluaran gliserol dari adiposit, dengan menstimulasi oksidasi asam lemak dan menghambat lipogenesis. Efek yang terakhir tercapai dengan down regulation ekspresi gen yang berhubungan dengan asam lemak dan sintesis trigliserida, sebagaimana digambarkan pada oligonucleotide micro-anay analysis.
Target negatif leptin yang lain mungkin SREBP-I, karena faktor transkripsi ini mungkin ikut berperan dalam mediasi efek inhibisi leptin dalam ekspresi gen lipogenik.
Faktor endokrin atau autokrin yang berhubungan dengan sintesis trigliserida setelah insulin, GH dan leptin adalah Acylation Stimulating Protein (ASP). ASP adalah peptida kecil yang sama dengan C3adesArg, suatu produk dari faktor komplernen C3.
ASP diproduksi oleh jaringan adiposa dan kemungkinan bekerja secara autokrin. Beberapa study in vitro menunjukkan bahwa ISP menstimulasi akumulasi trigliserida di sel adiposa. Akumulasi tersebut terjadi karena terdapat peningkatan sintesis trigliserida dan penurunan lipolisis jaringan adiposa pada saat yang bersamaan.
Lipolisis.
Lipolisis merupakan suatu proses di mana terjadi dekomposisi kimiawi dan penglepasan lemak dari jaringan lemak. Bilamana diperlukan energi tambahan maka lipolisis merupakan proses yang predominan terhadap proses lipogenesis. Enzim Honnone Sensitive Lipase (HSL) akan menyebabkan terjadinya hidrolisis trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol.
Asam lemak yang dihasilkan akan masuk ke dalam pool asam lemak, di mana akan terjadi proses re-esterifikasi, beta oksidasi atau asam lemak tersebut akan dilepas masuk ke dalam sirkulasi darah untuk menjadi substrat bagi otot skelet, otot jantung, dan hati. Asam lemak akan dibentuk menjadi AIP melalui proses beta oksidasi dan asam lemak akan dibawa ke luar jaringan lemak melalui sirkulasi darah untuk kemudian menjadi sumber energi bagi jaringan yang membutuhkan.
Hormon insulin akan mengurangi mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak dengan cara menghambat enzim trigliserid lipase. Mekanisme penghambatan ini terjadi melalui proses pengurangan siklik AMP yang pada waktunya akan menghambat siklik AMP dependent protein kinase. Supresi lipolisis ini akan mengurangi jumlah asam lemak ke hati dan jaringan perifer. Dengan berkurangnya asam lemak ke hati maka pembentukan asam keto berkurang. isulin juga akan merangsang penggunaan asam keto ini oleh jaringan perifer sehingga tidak akan terjadi akumulasi asam ini di darah.
Jaringan Lemak sebagai Kelenjar Endokrin
Adiposit yang sebelumnya dikenal hanya sebagai tempat penyimpanan trigliserida, sekarang diketahui dapat mensekresi beberapa peptida dengan berbagai efek kerja yang sebagian mempunyai sifat sebagai kelenjar endokrin. Sel endokrin akan mensekresi hormon untuk suatu efek yang terletak jauh (efek endokrin) dan juga mempunyai efek lokal (parakrin). Selain itu, dapat juga mempunyai efek terhadap dirinya sendiri (autokrin). Penelitian eksperimental pada hewan menunjukkan bahwa hormon dan sitokin yang dihasilkan adiposit mempunyai efek terhadap susunan syaraf pusat, hati, otot, dan tulang serta beberapa organ-jaringan lain.
Penemuan baru yang menggunakan pendekatan genomik dan proteomik telah mengidentifikasi berbagai faktor sekresi adiposit baru yang fungsinya belum jelas. Jaringan adiposa yang terlalu sedikit maupun terlalu banyak menyebabkan gangguan metabolik seperti resistensi insulin. Obesitas sentral sangat berkorelasi dengan timbulnya diabetes, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular.
